BORTEZOMİB

1. BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2. BORTEZOMİBC19H25BN4O4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu • 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür • Proteasom sitoplazma ve nukleusta bulunan büyük bir proteolitik ve enzimatik bir kopleksdir • Proteasomlar mitozda proteinlerin işlenmesi ve parçalanmasından sorumludur • Plasma hücreleri üzerine olan etkileri: • NF-kB yolağının inhibisyonu • Caspase 8/9-aracılı apoptosis indüksiyonu • DNA tamir enzimlerinin parçalanması • IL-6 üretiminin inhibisyonu

3. NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu Antijen –sunan hücrelerde peptid sentezini bloke ederek T hücre adezyonunu ve aktivasyonunu düzenleyen kostimulatuar moleküllerin inhibisyonu Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

4. B ve T Hücrelerde Apoptozisi İndükler Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

5. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • Dendritik Hücrelerde • maturasyonu • fagositik fonksiyonları • sitokin üretimini inhibe eder • Angiogenezi inhibe eder (Lenfangiogenez kronik allogreft hasarı / kronik rejeksiyon) Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

6. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • İlk sentezi 1995 • 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı • 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı • DSA varlığında desensitizasyon amaçlı • AMR tedavisinde

7. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib >500 çalışma (MM / kanserler / KLL / NHL / Waldenstrom MG /Otoimmun hastalıklar) • http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib +kidney+transplantation “The Impact of Velcade(TM)on Antibody Secreting Cells in Sensitized Renal Allograft Candidates” (Verified on January 2011 by Mayo Clinic)

8. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • 1.3 mg/m2 IV bolus (3-5 sn) • Nüks/refrakter MM’de 1, 4, 8 ve 11. günler /21 günde 1/ 8 kür • Dokularda hızla dağılır ve plasma proteinlerine bağlanır • Sitokrom p450 enzimleri (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2) ile metabolize edilir • Kanserli hastalarda HZV-naive olanlara bortezomib tedavisi öncesinde HZV’ye karşı aşılama önerilmektedir • Seropozitif hastalarda CMV monitorizasyonu önerilmektedir • Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir • Diyaliz hastalarında HD seansından sonra uygulanmalıdır

9. BORTEZOMİB:YAN ETKİLERİ • Sıklık >%30 • Halsizlik • Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık • Periferik nöropati • Pireksi • Trombositopeni, nötropeni • Psikiatrik bozukluklar • İştahsızlık Drugs 2009;69:859

10. BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 • İlk sentezi 1995 • 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı • 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı • DSA varlığında desensitizasyon amaçlı • AMR tedavisinde

11. Raghavan R ve ark, Journal of Transplantation, 2010

14. Akut Rejeksiyonda Bortezomib Kullanımı

15. İnvitro ayağı: Kemik iliğinden izole edilmiş antikor üreten plasma hücreleri üzerine ve bu hücrelerin antikor üretme kapasiteleri üzerine • Rituximab • rATG • IVIG • Bortezomib’in etkisi araştırılmış • İnvivo ayağı: XM pozitifken böbrek nakli yapıldıktan sonra AMR gelişmiş 2 böbrek alıcısı, bortezomib (1.3 mg/m2, 1, 4, 8 ve 11.günler), PF ve IVIG ile tedavi edilmiş, kemik iliği aspirasyonlarında plasma hücreleri ve antikor yanıtları test edilmiş Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

16. Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

17. Bortezomib alloantikor üretimini inhibe eder (invitro) Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

18. HASTA 1 HASTA 2 Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

19. Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

20. 500 mg/gün, KS, 3gün • 2/hf, 4 kez PF • 1.3 mg/m2 BZ, 2/hf, 4 doz • 0.5g/kg IVIG, 4 doz Stuart M. Flechner ve ark, CCF

21. Stuart M. Flechner ve ark, CCF

22. Pik DSA düzeyinde ortalama %55±%22 azalma saptanmış En belirgin düşüş 2.- 4. haftalar arasında gözlenmiş 2.ayda hastaların %60’ında DSA düzeylerinde rebound bir artış gözlenmiş Stuart M. Flechner ve ark, CCF

23. Anti-HLA Ab Düzeylerinin Düşürülmesi ve Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı • Idica ve ark Clin Transpl. 2008:229-39. • Trivedi ve ark Transplantation 2009; 87:1555. • Wharmann ve ark Transplantation 2010; 89:1385. • Diwan ve ark Transplantation 2011; 91:536.

24. Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı

25. Diwan ve ark Transplantation 2011;91: 536–541

26. Diwan ve ark Transplantation 2011;91: 536–541

27. Bortezomib kullanımıyla farklı etkinliklerin nedenleri???? Bortezomib uygulamasıyla: • DSA’ların titresi non-DSA’lara göre daha hızlı düşüyor • De-novo DSA’lar önceden oluşmuş DSA’lara göre daha etkin azalıyor • Bu farklılıklar, değişik plasma hücre grupları ( long living plasma hücreleri) üzerine bortezomibin farklı etkinliğinde kaynaklanıyor olabilir Woodle ve ark. ATC 2010, Abstract Erken AMR (<6 ay) ile geç AMR’ler üzerine bortezomib etkinliğinin karşılaştırıldığı küçük bir çalışmada erken AMR’li hastalarda: • Greft fonksiyonu • Histolojisi • DSA düzeyleri üzerine daha etkin bulunmuş Walsh ve ark. ATC 2010

29. SONUÇ OLARAK: • Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla birlikte • Tek başına kullanımının ve özellikle desensitizasyon amaçlı uygulanmasının etkinliği yeterli görünmemektedir • Çalışmaların kontrollü olmaması, ilacın karşılaştırılmalı etkinliğinin değerlendirilememiş olması en önemli eksikliktir • Transplantasyon adayı ya da transplantasyon yapılmış hastalarda etkin olabilecek doz ve ilaç kombinasyonları bilgisi eksiktir • Antikor aracılı rejeksiyon tedavisindeki etkinliğine rağmen transplant glomerülopatisi sıklığı, tedavi yanında rejeksiyon profilaksisinde kullanımı daha önemli olabilir • Maliyeti önemli dezavantajlarında biridir • Yeni proteasom inhibitörlerinin rolü bilinmemektedir