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Antipsicotici e Sindrome Metabolica

Antipsicotici e Sindrome Metabolica. Francesco Franza. Salerno, 12 giugno 2007. Premessa. Gli antipsicotici, sia quelli di prima generazione che di seconda generazione, sono composti che possiedono un ampio spettro di azione capace di attenuare una miriade di sintomi psicopatologici.

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Antipsicotici e Sindrome Metabolica

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Presentation Transcript

  1. Antipsicotici e Sindrome Metabolica Francesco Franza Salerno, 12 giugno 2007

  2. Premessa • Gli antipsicotici, sia quelli di prima generazione che di seconda generazione, sono composti che possiedono un ampio spettro di azione capace di attenuare una miriade di sintomi psicopatologici. • Come classe farmacologica, gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) possiedono diversi vantaggi terapeutici rispetto agli antipsicotici di più vecchia generazione (ad es., miglioramento del profilo cognitivo, riduzione degli effetti indesiderati neurologici). (McIntyre RS et al., 2007)

  3. Efficaci!!!

  4. Premesse • Gli antipsicotici atipici hanno determinato importanti benefici (ad es., miglioramento del profilo cognitivo, riduzione della insorgenza degli effetti indesiderati neurologici). • Comparsa di importanti disturbi metabolici che richiedono una maggiore attenzione nella somministrazione. • Le alterazioni metaboliche si manifestano più frequentemente nei pazienti psichiatrici, con maggiore frequenza di gravi malattie metaboliche e cardiovascolari con conseguente aumento del tasso di mortalità in questa popolazione. • Necessità di imparare ad osservare gli effetti indesiderati associati al trattamento e di prestare attenzione alle alterazioni metaboliche ad esso correlate(Newcomer JW, 2007)

  5. CLZ AlterazioniMetaboliche RSP OLZ QTP ZPS ARP AMS ‘07 Sindrome Metabolica WHO, 1998

  6. Allarme obesità della OMS: un’epidemia mondiale Obesità, Diabete Tipo 2 e Sindrome Metabolica • >1 milliardo di adulti in tutto il mondo sono: - Sovrappesi in 2002 1-BMI>25 kg/m2 • Almeno 300 milioni sono clinicalmente obesi 2 • - BMI>30 kg/m2 1- World Health Organization. Global strategy on diet, physical activity and health, 2003. Disponibile a: http://www.who.int/hpr/NPH/docs/gs_obesity.pdf. Accesso Giugno 007 2- International Obesity Task Force. Disponibile a: http://www.iotf.org. Accesso Giugno 2007

  7. L’ evolutione della Specie Metabolica? The Economist Newspaper Limited (2003), Cover illustration. The Economist; Dec. 13

  8. La Sindrome Metabolica • La Sindrome Metabolica è un disturbo metabolico costituito da un insieme di fattori di rischio intercorrelati che agiscono direttamente nel promuovere lo sviluppo di malattie aterosclerotiche cardiovascolari (ASCVD). • Questa costellazione di fattori metabolici di rischio comprende l’ipertensione, le dislipidemie, le alterazioni glicemiche (→ diabete mellito tipo II) e l’obesità (Bermudes et al., 2007) • La definizione della sindrome metabolica è stata per molto tempo controversa ed è attualmente oggetto di continue critiche e revisioni(Pratley RE, 2007)

  9. La Storia della Sindrome Metabolica La sua descrizione è iniziata da circa 80 anni Hypertonie-Hyperglyka ‘mie-Hyperurika’ miesyndrom,Kylin 1923 Sindrome Obesità Androide Vague 1956 Deadly Quartet Kaplan 1989 Sindrome Metabolica WHO, 1998 Sindrome plurimetabolica Avogaro 1966 Sindrome insulinoresistenza Ferrarini, De Fronzo, 1991Haffner, 1992 Sindrome Ipertensione dislipidemica Williams RR 1988 Sindrome X Reaven GM 1988 Crepaldi G, Maggi S. The metabolic Syndrome: a Hystorical. Diabetes’Voice, 51, 6-10, 2006

  10. La Sindrome Metabolica: l’evoluzione recente WHO 1998 Working Group On Diabetes EGIR 1999 AACE 2003 NCEP ATP III 2001 AHA/NHLBI 2005 IDF 2005-06 Grundy SM, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005 Oct 25;112(17):2735-52. Crepaldi G, Maggi S. The metabolic Syndrome: a Hystorical. Diabetes’Voice, 2006, 51, 6-10

  11. Identificazione clinica della SM *: NCEP-ATP III National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001. *La diagnosi è stabilita quando > 3 dei seguenti fattori di rischio sono presenti ** 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497. Modificato da http://www.obesityonline.org/

  12. Criteri Diagnostici per la Sindrome Metabolica (AHA/NHLBI) AHA/NHLBI (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute) 2005

  13. Diagnosi della Sindrome MetabolicaIDF CRITERIA (2005-2006) Assmann G, et al. Harmonizing the Definition of the Metabolic Syndrome: Comparison of the Criteria of the ATP III and the International Diabetes Federation in United States American and European Populations. Am J Cardiol. 2007 Feb 15;99(4):541-8. Disponibile in: www.idt.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf

  14. L’importanza della Sindrome Metabolica • Fattore di rischio per • Diabete Mellito Tipo II • Malattie Cardiovascolari • Mortalità per Malattie Cardiovascolari • Aumenta di 3 volte il rischio di disturbo cardiaco coronarico e di ictus • Sindrome metabolica in: • 10-20% pop. gen. (Finlandia, Svezia) • 20-40% pop. gen. (USA) da A. Rossi, SINPF, 2006

  15. L’obesità aumenta il rischio di mortalità cardiovascolare del 50% (McGee, 2005). Ogni anno, negli Stati Uniti, tra i 280.000 e i 315.000 decessi sono attribuibili, direttamente o indirettamente, all’obesità.

  16. e Prevenzione Fattori di rischio cardiovascolare • Diversi fattori di rischio per malattie coronariche sono stati identificati nella popolazione generale, quali il fumo di sigarette, l’obesità, l’ipertensione, elevati livelli sierici di lipidi e il diabete mellito. • Specifici programmi di prevenzione sanitaria hanno reso possibile diminuire il tasso di incidenza di queste malattie nei soggetti ad essi sottoposti. • La realizzazione di tali programmi nei pazienti schizofrenici appare più difficile, i benefici potenziali possono essere garantiti da notevoli sforzi da parte del paziente stesso, dai sanitari e più in generale dai caregiver (Goff et al., 2005). ?

  17. Adiposità viscerale • La distribuzione del grasso (adiposità) nel corpo è il fattore di rischio chiave per lo sviluppo sia del Diabete Mellito Tipo 2 che delle malattie cardiovascolari (CVD) • La distribuzione del grasso addominale, particolarmente l’adiposità viscerale (nel tessuto adiposo viscerale), aumenta il rischio di dislipidemia, dell’intolleranza al glucosio, e dei disturbi CV

  18. L’insulino-resistenza (I-R) • L’adiposità (particolarmente per la quantità di grasso viscerale) aumenta il rischio di sviluppare l’insulino-resistenza. • Rischio di sviluppare I-R: • Sovrappeso (BMI ≥ 25) = 50% • Sovrappeso + TG > 150 mg/dl = 70% • Sindrome Metabolica= 78%* *(Cheal KL et al. Diabetes; 2004)

  19. L’insulino-resistenza (I-R) Relazione tra il tessuto adiposo viscerale e l’azione dell’insulina Newcomer JW. J Clin Psychiatry, 2007 Grasso Addominale Acidi Grassi Liberi Sensibilità Tissutale all’insulina

  20. Insulino resistenza e malattie CVD

  21. Front Visceral AT Subcutaneous AT AT: Tessuto Adiposo Back Grasso viscerale! Greg Bondy Metabolic Syndrome: Cardiovascular Risk and Treatment Options, 2004

  22. Misuriamoci la circonferenza vita  AHA/NHLBI 2005

  23. Misuriamoci la circonferenza vita  per le Signore per i Signori da http://www.adieta.it/circonferenza.html

  24. Disturbi mentali e Sindrome Metabolica

  25. Schizofrenia: cause di morte • Aumento delle percentuali di morte rispetto alla popolazione generale: • Diabete 2.7x • Malattie cardiovascolari: x 4.7 uomini; x 2.7 donne • Suicidio: 1.6x maschi 1.9x in donne • Malattie respiratorie 3.2x • Malattie infettive 3.4x Osby et al, BMJ, 2000 Joukamaa M., Br J Psychiatry, 2006 Osborn et al, Arch J Psychiatry, 2007

  26. Obesità nei pazienti con schizofrenia Strassing et al, Schizophr Bull 2003, 29, 393-397

  27. <18.5 18,5 – 25 25 – 28> 28 Sotto peso Accettabile Sovrappeso Obesità Schizofrenia ed Incremento Ponderale BMI o IMC: Peso corporeo espresso in kilogrammi diviso Altezza in metri al quadrato. = Peso Altezza2 BMI: > 28 obesità Allison B & Case E J Cin Psychiatry, 2001

  28. L’Epidemia della SM nella schizofrenia? • Rispetto alla popolazione generale gli individui affetti da schizofrenia e da disturbi affettivi hanno un rischio più elevato di mortalità > del 20%. • Più di 2/3 dei pazienti con schizofrenia muoiono per malattie coronariche cardiache (CHD). • La CVD (malattie cerebrovascolari + malattie cardiache coronariche + malattie vascolari periferiche) è la principale causa di morte deipazienti affetti da schizofrenia (Brown et.al, 1997, Osborn, 2007, Newcomer, 2007)

  29. CLZ Atipici e fattori di rischio per SM RSP OLZ QTP ZPS ARP AMS

  30. Studi a breve termine sul Peso Corporeo Percentuale di Pazienti con  7% Peso Corporeo Tandon et al. J Ser Res. 1997;4:159-177

  31. Studi a lungo termine: Peso corporeo • Pazienti trattati con Clozapina: • Aumento di peso > 40 lbs (18,14 kg) • > 30% dei pazienti aumentato: ≥ 10% del peso corporeo iniziale • Risultati a lungo termine: • 56% dei pazienti con Olanzapina aumenta il peso corporeo ≥ 7% rispetto al peso corporeo iniziale Psychiatric Clinic North Am 2003; 26(1):165-90.

  32. Confronto tra NL e AP Review di 81 studi per un periodo di 10 settimane Risultati: Placebo: - 0.74 kg Molindone: - 0.39 kg Tioridazina: + 3.19 kg Clozapina: + 4.45 kg Olanzapina: + 4.15 kg Sertindolo: + 2.92 kg Risperidone: + 2.10 kg Ziprasidone: + 0.04 kg Quetiapina. Dati insufficienti Allison DB et al., Am J Psychiat, 1999

  33. QTP Cambiamento di peso a 10 settimane di trattamento con AP > Risultati di una metanalisi su 81 studi < 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 Aripiprazolo Aumento peso (Kg) Placebo Ziprasidone Molindone Fluphenazina Aloperidolo Olanzapina Clozapina Risperidone Sertindolo Cloropromazina Tioridazina Allison et al. 1999

  34. Iperglicemia/Diabete • Clozapina e olanzapina: numerosi reports mostrano una significativa insulino resistenza e aumento della glicemia1, 2 • Risperidone 3, 4 e quetiapina2: pochi reports, presentano dati contrastanti 1. Henderson et al, Arch Gen Psychiary, 2005 2. Henderson et al. J Clin Psychiatry, 2006 3. Hamanaka S, Kamijo Y. Intern Med. 2007 4. Mithat B, Pharmacopsychiatry. 2005 Mar;38(2):105 5. J Clin Psychiatry 1999;60:783-791 6. Psychosomatics 1999;40:438-443 7. Psychiatric Clinic North Am. 2003; 26(1):165-90

  35. Olofson et al, Am J Psychiatry, 2006 Dislipidemie • 13.133 casi di iperlipidemia su 72.140 soggetti controllati • 60 giorni di trattamento • Studi retrospettivi: clozapina ↑ TGs • 48% (184 to 273mg/dL) nell’uomo • 35% (165 to 223 mg dL) nella donna • Numerosi casi • ↑ 37% (162 to 222 mg/dl) Psychiatric Clinic North Am. 2003; 26(1):165-90 Am J Psychiatry 1999;156:14714-1472. Am J Psychiatry 1999;156(8): 1270-1272.

  36. Aumento di peso, Diabete, e Dislipidemie • Antipsicotici Atipici Clozapina > Olanzapina > Quetiapina > > Risperidone > Ziprasidone = Aripiprazolo Olofson et al, Am J Psychiatry, 2006 Lindenmayer JP et al, Am J Psychiatry 2003 Koro CE et al, Arch Gen Psychiatry 2002 Meyer JM, J Clin Psychopharmacol 2001

  37. Quali meccanismi farmacologici? Sebbene sia generalmente accettato che gli antipsicotici tipici differiscono tra di loro per il rischio di effetti indesiderati diabetici, i sottostanti meccanismi farmacologici sono sconosciuti. Sono stati condotti esperimenti con radiotraccianti e studi sul riassorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico isolato, per valutare la differenza tra gli effetti della produzione di glucosio epatico e il riassorbimento del glucosio periferico L’olanzapina e la clozapina in acuto (2 ore) danneggiavano la sensibilità insulinica in maniera dose-dipendente (P<0.001 vs V), mentre lo ziprasidone e il risperidone non avevano effetto. L’olanzapina e la clozapina possono quindi rapidamente indurre una marcata insulinoresistenza, che potrebbe contribuire all’iperglicemia e alla ketoacidosi riportata nei pazienti che ricevono queste terapie Houseknecht KL et al. Acute effects of atypical antipsychotics on whole-body insulin resistance in rats: implications for adverse metabolic effects. Neuropsychopharmacology. 2007 32(2):289-97.

  38. SGAs e adipociti

  39. Variazioni Metaboliche da Antipsicotici

  40. Variazioni Peso Corporeo Variazioni peso corporeo dalla baseline alla fine del periodo di osservazione di 18 mesi P-value <0.001 336 pz 337 pz 341pz 261 pz 185 pz

  41. Dati di laboratorio Variazioni peso corporeo dalla baseline alla fine del periodo di osservazione di 18 mesi Variazioni Medie (mg/dL)** **ng/mL

  42. Confronto peso corporeo NL vs AP a lungo termine Multiple clinical trials Newcomer & Haupt Can J Psychiat, 2006;51:480-491

  43. Alterazioni Metaboliche con antipsicotici atipici American Diabetes Association American Psychiatric Association American Association of Clinical Endocrinologist North American Association for the Study of Obesity ADA Consensus Statement, Diabetes Care 2004; 27:596-601 http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/27/2/596

  44. Prevalenza della Sindrome Metabolica in pazienti con AP • N°: 1691 pazienti trattati con antipsicotici: • Tipici: 17.6% • Tipici + Atipici: 4.0% • Risperidone: 40.9% • Olanzapina: 37.1% • Quetiapina: 21.6% • Aripipazolo: < 10% • Ziprasidone < 10% • Clozapina: < 10% Goethe et al. J Clin Psychiatry, 2007

  45. Switching Antipsicotici sul peso corporeo Weiden PJ, Daniel DG, Loebel AD, et al. Course of weight and metabolic benefits one year after switching to ziprasidone. Presented at the 157th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 4, 2004; New York, NY. Abstract NR391:145

  46. Switching Antipsicotici sul metabolismo lipidico Weiden PJ, Daniel DG, Loebel AD, et al. Course of weight and metabolic benefits one year after switching to ziprasidone. Presented at the 157th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 4, 2004; New York, NY. Abstract NR391:145

  47. Variazioni metabolismo lipidico e glicidico Variazioni metaboliche a lungo termine con Aripiprazolo Variazioni Peso corporeo Variazioni Pressione Arteriosa T0: inizio; T1: 1 mese; T2: 3 mesi; T3: 9 mesi; T4: 12 mesi; T5: 18 mesi Franza F, Aquino K, Fasano V, Poster ECNP 2007

  48. Raccomandazioni del ADA/APA sul Monitoraggio Metabolico durante Terapia Antipsicotica Meyer JM, Serum Lipid. In: Managing Metabolic Abnormalities (Bermudes RA, Keck PE, mcElroy SL, American Psychiatric Publishing,239-276, 2007

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