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6000. 5000. Rat. Human. 250. 4000. 200. 3000. 150. 2000. 1000. 100. 0. 50. -36. -30. -24. -18. -12. -6. 0. 0. 15. 20. 25. 30. 35. 40. weeks. hours. Evolution de la motricité utérine spontanée en fin de gestation.

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Presentation Transcript

  1. 6000 5000 Rat Human 250 4000 200 3000 150 2000 1000 100 0 50 -36 -30 -24 -18 -12 -6 0 0 15 20 25 30 35 40 weeks hours Evolution de la motricité utérine spontanée en fin de gestation

  2. Physiologie de la cellule musculaire lisse utérine (intégration de signaux endocriniens et nerveux) De l'état quiescent à la contraction • Utérus = organe de la nidation/ implantation • Structure: Innervation Vascularisation Variations anat. • L'utérus est un organe contractile • Mécanismes de la contraction • Interaction des protéines contractiles • Médiateurs intracellulaires de la contraction • Ca2+, nucléotides cycliques, canaux K+ • Facteurs de contrôle de la motricité utérine • Stéroïdes • Récepteurs membranaires couplés aux protéines G • Agents stimulants • Agents relaxants • Transcriptome utérin (met en évidence d'autres signaux)

  3. Utérus = organe de la nidation/ implantation in "La reproduction chez les mammifères et l'homme" Thibault & Levasseur eds, Ellipse/Inra, Paris, 2001.

  4. Variations anatomiques Fœtus Rongeur Lagomorphes ruminants EHG Membranes Utérus Vagin Humain Utérus bicorne Placenta L. A. Col Cordon ombilical

  5. Structure de la paroi utérine in "La reproduction chez les mammifères et l'homme" Thibault & Levasseur eds, Ellipse/Inra, Paris, 2001.

  6. Innervation Autonome de l’utérus in "La reproduction chez les mammifères et l'homme" Thibault & Levasseur eds, Ellipse/Inra, Paris, 2001.

  7. in "La reproduction chez les mammifères et l'homme" Thibault & Levasseur eds, Ellipse/Inra, Paris, 2001.

  8. Neuromédiateurs bien caractérisés dans l'utérus in "La reproduction chez les mammifères et l'homme" Thibault & Levasseur eds, Ellipse/Inra, Paris, 2001.

  9. Structures et fonctions particulières • Caveolae • Gap junctions • Activité pace-maker

  10. in Taggart, News Physiol Sci, 2001, 16, 61-65

  11. in Carbonne et al., EMC, 2002, S-049-D-25, 19p

  12. Fonction contractile de l'utérus • Remontée des spermatozoides • Distribution des embryons • Menstruation (primates) • Parturition/ accouchement • Etude in vivo (PIU et EMG) • Etude in vitro (lambeau musculaire isolé / stimulations de champs / mesure [Ca2+]i / patch clamp) • Caractérisation biochim. & pharmacol. des messagers

  13. CU chez la rate cyclique, fortement dépendantes du cycle ovarien

  14. Parturition chez les primates Utérus "quiescent" activité découplée (GJs, syst. transduction procontractile déprimé) - 8 heures - 4 heures Utérus hypercontractile activité synchonisée rep. optimale aux agonistes contractiles Expulsion

  15. Mécanismes moléculaires de la contraction • Interaction des proteines contractiles • Myosine, actine, MLCK, Ca2+-calmoduline (CaM) • Calponine, caldesmone, "état loquet" • Rho-A • Médiateurs intracellulaires de la contraction • Ca2+ libre • Influx de Ca2+ • Calcium intracellulaire • - IP3 (IICR) • - CICR, ryanodine • - ATPase membranaires • Nucléotides cycliques et relaxation • AMPc • GMPc • PDEs

  16. Récepteurs membranaires et systèmes de transduction dans la cellule musculaire de l’utérus

  17. Phosphorylation MLC20 & Rho-associated-kinase (ROK) Tonic contractions Phasic contractions (Inhibiteur ROK) Rat G19-G21) in Oh et al., J Vet Med Sci, 2003, 65, 43-50

  18. Phosphorylation MLC20 & Rho-associated-kinase (ROK) in Oh et al., J Vet Med Sci, 2003, 65, 43-50

  19. Phosphorylation MLC20 & Rho-associated-kinase (ROK) (inhibiteur PKC) in Oh et al., J Vet Med Sci, 2003, 65, 43-50

  20. Phosphorylation MLC20 & Rho-associated-kinase (ROK) in Oh et al., J Vet Med Sci, 2003, 65, 43-50

  21. Phosphorylation MLC20 & Rho-associated-kinase (ROK) C= rhoA cytosol M= rhoA membrane in Oh et al., J Vet Med Sci, 2003, 65, 43-50

  22. PKC dans les cellules myométriales humaines + calphostin C (1µM) Phorbol 12-13 dibutyrate in Breuiller-Fouché et al., Biol Reprod, 1998, 59, 153-159

  23. PKC dans les cellules myométriales humaines Exposition 1µM PDB in Breuiller-Fouché et al., Biol Reprod, 1998, 59, 153-159

  24. PKC dans les cellules myométriales humaines in Breuiller-Fouché et al., Biol Reprod, 1998, 59, 153-159

  25. Cyclic nucleotides in myometrial cells stimulus ATP GTP cyclases + + cGMP cAMP proteine kinase G proteine kinase A PHOSPHODIESTERASES Biological Responses Biological Responses 5’ AMP 5’ GMP

  26. Induction de la PDE4B2 dans des cellules myométriales humaines IL-1b induit production PGE2 in Oger et al., JCEM, 2002, 87, 5524-5531

  27. Induction de la PDE4B2 dans des cellules myométriales humaines Induction cAMP par IL-1b in Oger et al., JCEM, 2002, 87, 5524-5531

  28. IICR et CICR dans myomètre de rat gravide (G21-G22) Cyclopiazionic acid [Ca2+]i [Ca2+]i Libère Ca2+ du reticulum [Ca2+]i in Taggart, J Physiol, 1998, 511.1, 133-144

  29. IICR et CICR dans myomètre de rat gravide (G21-G22) [Ca2+]i [Ca2+]i [Ca2+]i in Taggart, J Physiol, 1998, 511.1, 133-144

  30. Les facteurs régulateurs • Stéroïdes • E2: ERb inhibe ERa • P4: PRA inhibe  PRB • Récepteurs membranaires ("GPCR") • Stimulants • PGs • Ocytocine • Endothéline • Catécholamines • Acétylcholine • Relaxants • beta2 adrénergiques • NO • relaxine

  31. Profils stéroïdiens plasmatiques, prépartum in "La reproduction chez les mammifères et l'homme" Thibault & Levasseur eds, Ellipse/Inra, Paris, 2001.

  32. Functional progesterone withdrawalat parturition A shift to PR-A dominance in myometrium at term together with a loss of PR in fetal membranes provides evidence for a functional progesterone withdrawal mechanism, which may facilitate the initiation of parturition in primates. in Haluska et al., J Soc Gynecol Investig 2002;9:125–36

  33. Inhibition de la signalisation IP3/calcium (antagoniste ocytocine) SSR126768A antagoniste compétitif de l'ocytocine Déplacement de la réponse OT chez la rate vigile en cycle in Serradeil-Le Gal et al., JPET, 2004, 309, 414-424

  34. Inhibition de la signalisation IP3/calcium (antagoniste ocytocine) Cellules myomètre humain préincubées avec fura 2-AM et stimulées par OT in Serradeil-Le Gal et al., JPET, 2004, 309, 414-424

  35. Stimule signalisation AMPc ou inhibe signalisation IP3/calcium in Serradeil-Le Gal et al., JPET, 2004, 309, 414-424

  36. Inhibition de la signalisation IP3/calcium (antag. endotheline-1) BQ123= inhibiteur ETA BQ788= inhibiteur ETB Cellules myométriales humaines cultivées dans un support collagène in Dallot et al., Biol Reprod, 2003, 68, 937-42

  37. Array layout for Human 1. 2. I and 1. 2. II 196 genes/ square, 1176 in total Oncogenes - cell cycle. channels - transduction Apoptosis – DNA repair Transcription factors DNA binding proteins Receptors – antigen Adhesion molecules Cytokines - GF - hormones Approches nouvelles par les techniques d’hybridation sur membranes (microarrays). Analyse du transcriptome

  38. Preterm labor at term down-regulated genes in the myometrium adapté de Charpigny et al., Biol Reprod, 2003, 68, 2289-2296

  39. Preterm labor at term up-regulated genes in the myometrium adapté de Charpigny et al., Biol Reprod, 2003, 68, 2289-2296

  40. PGE PGI2 Agents b-adrénergiques Agents a2-adrénergiques Cellule myométriale Rcs Rcs Rcs Protéine G  adenylyl cyclase Gi INHIBITION ATP Phosphodiestérase (Ca2+ calmoduline, GMPc) RELAXATION AMPc Dégradation Fil. fin (actine) Kinase Fil. épais (myosine) VOC INHIBITION Ca2+ Ca2+ ~Calmoduline~ MLCK ROC Ca2+ Myosine phosphorylée CONTRACTION AMPc Rcs a1-adrénergiques Ca2+ Rcs Protéines G + PLC DAG INHIBITION muscariniques Rcs Prostaglandines ATP RE IP3 Ca2+ Rcs Ocytocine NOYAU Estrogènes progestérone AMPc DAG Ca2+ ADN ARNm PKA PKC Synthèse protéique Phosphorylation de protéines Multiplication cellulaire Différenciation Modulation des systèmes régulateurs (récepteurs aux hormones) ou effecteurs (protéines contractiles) Tyrosine kinase Rcs Facteurs de croissance hormones

  41. Intégration des facteurs de contrôle de l ’activité contractile de l'utérus pendant la gestation Système nerveux central Utérus SN autonome Placenta Progestérone Subst. P Foetus CGRP Hypophyse NorAd. Membranes foetales Ach. NO Surrénales PGI2 Adrénaline Hypophyse foetale OT PGE/F OT ? Anencéphalie Surrénales foetales Facteurs utérorelaxants Facteurs utérotoniques

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