BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS

1. BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS Bioquímica Silvia Herrero Duato

2. BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS • NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION • SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • SINTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLEOTIDOS PIRIMIDICO • ENFERMEDADES • AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

3. ESTRUCTURA • Son moléculas orgánicas que están formadas por: - azúcar de 5 carbonos :pentosa nucleósido -compuesto heterocíclico : base nitrogenada -uno o varios gruposfosfato (proporciona el carácter ácido a la molécula.

4. pentosas • D-ribosa (ARN) ribonucleótidos • 2-desoxi-D-ribosa (ADN) desoxirribonucleótidos

5. Bases nitrogenadas • Ricas en nitrógeno • Proporciona carácter básico a la molécula • Pirimidina bases pirimídicas • Purina bases púricas

6. nomenclatura

7. FUNCIONES • Unidades monoméricas de los ácidos nucleicos (ADN Y ARN) • Papel en el metabolismo energético: ATP,CTP,GTP,UTP • Regulación del metabolismo celular: AMPc,GMPc • Componentes de coenzimas: NAD,FAD,NADP,CoA o FMN • Algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en diversas biosíntesis: UDP-glucoasa síntesis de glucógeno y glucoproteínas. CDP-diacilglicerol precursor del fosfoglicéridos S-adenosilmetionina transporta un grupo metilo activado • Efectores alostéricos

8. BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS • NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION • SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • SINTESIS DE RECUPERACION • SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEICOS PIRIMIDICOS • ENFERMEDADES • AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

9. ¿QUÉ ES LA BIOSÍNTESIS? • Es un proceso metabólico encargada de la formación de biomóleculas más complejas (nucleótidos) a partir de otras más sencillas, con requerimiento de energía [ anabolismo ] • Las reservas celulares de nucleótidos ( a excepción del ATP ) son bastante pequeñas (1% o menos) • Las células con alta división celular y síntesis proteica gran necesidad de nucleótidos. • 2 rutas metabólicas en la síntesis de nucleótidos: -vía de novo: a partir de precursores simples - vía de recuperación: procedentes de la dieta

10. SINTESIS DE NOVO • Aspartato • glutamina • HCO3 • El anillo de 6 átomos de pirimidina se sintetiza primero, para unirse después a la ribosa 5-fosfato procedente de PRPP.

11. 1º PASO 1º PASO: Sintesis de carbomil fosfato en el citosol Carbomil fosfato sintetasa II

12. 2º PASO 2º PASO: el grupo carbomil activado del carbomil fosfato se transfiere al aspartato para formar carbomilaspartato. Aspartatotranscarbomilasa aspartato Pi N-carbomilaspartato Carbomil fosfato

13. 3º PASO Dihidrorotatosintasa 3º PASO: cierre del anillo de pirimidina formando dihidrorotato dihidrorotasa H 2O carbomilaspartato L-dihidrorotato

14. 4º PASO 4º PASO : el dihidrorotato atraviesa la membrana mitocondrial externa y en la membrana interna se oxida a orotato Dihidrorotato deshidrogenasa Q QH2 L-dihidrorotato orotato

15. 5º PASO 5º PASO: el orotato pasa al citosol donde se une a la ribosa 5-monofosfato procedente del PRPP formando orotidina 5´-monofosfato(OMP) orotatofosforribosiltransferasa PRPP PPi orotato Orotidilato (OMP)

16. 6º PASO UMP sintasa 6º PASO: el OMP se descarboxila a uridina 5´-monofosfato(UMP) Orotidilatodescarboxilasa H2O HCO‾3 orotidilato uridilato

18. FORMACION DE CTP ATP ATP ADP UMP UDP UTP UTP CTP ADP Nucleósido quinasa Gln Glu ATP ADP Citidilatosintetasa

19. Regulación de síntesis de pirimidinas

20. BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN • SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • ENFERMEDADES • AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

21. SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS • Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a partir de la reducción de los ribonucleótidos. NDP dNDP • Catalizada por la ribonucleótidodifosfatoreductasa mediante un mecanismo complejo de radical libre. • El dador último de los electrones es el NADPH tiorredoxina • 2 rutas glutarredoxina • La síntesis culmina con la fosforilación de los dNDPs a dNTPs.

24. Mecanismo de la ribonucleotidoreductasa • El radical tirosilo genera un radical –X., en el sitio activo.

25. El radical –X abstrae un átomo de hidrogeno en 3’ del ribonucleótido.

27. En 2’ se pierde una molecula de agua y se genera un catión que es estabilizado por el radical.

28. El catión radical es reducido por el par de tioles, quienes se oxidan generando un enlace disulfuro.

29. Se regenera el radical del sitio activo.

30. El ditiol oxidado se reduce para completar el ciclo

31. REGULACION DE LA RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA (d) El sistema asegura que la formación de los cuatro desoxirribonucleótidos se dé de forma balanceada para la síntesis de ADN.

32. La metilación de dUMP produce dTMP • dUDP + ADP dUMP + ATP nucleosidomonofosfato quinasa • dUDP + ATP dUTPdUMP +PPi nucleosidodifosfato quinasa dUTPasa ADP H2O • dCMP + H2O dUMP + NH4+ dCMPdesaminasa

33. La metilación de dUMP produce dTMP • Se transfiere grupo metil desde el 5,10-metilenotetrahidrofolato hasta el dUMP 7,8 dihidrofolato • El dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato • Transferencia del grupo CH2OH de la serina para formar 5,10-metilentetrahidrofolato Timidilatosintasa Dihidrofolatoreductasa Serinahidroximetiltransferasa

34. BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. • SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS. • SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS • ENFERMEDADES • AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS.

35. ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA

36. BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. • SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS • SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS • ENFERMEDADES • AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

37. Agentes quimioterapéuticos • Son inhibidores competitivos de enzimas que actúan en rutas metabólicas importantes para la síntesis de nucleótidos y en consecuencia de la división celular. • Se usan como agentes anticancerígenos, antibióticos y antivirales

38. Agentes anticancerígenos azaserina • Antagonistas de la glutamina acivicina • Antimetabolitos:Fluorouracilotimidilatosintasa • Antifolatos: metotrexatodihidrofolato reductasa

40. Agentes antibióticos • El trimetoprimdesarrollado por Hitchings y Elion inhibidor de alta afinidad De la dihidrofolatoreductasa bacteriana Infecciones urinarias y del oído medio

41. EN RESUMEN… • Las células que se dividen rápidamente necesitan grandes cantidades de nucleótidos para formar el ARN y ADN. • La síntesis de novo es muy importante ya que la vía de recuperación proporciona pocas cantidades de nucleótidos. • La síntesis de pirimidinas se realiza a partir de carbomil fosfato y aspartato. • Los nucleósidosmonofosfato se convierten en trifosfatos por reacciones de fosforilación enzimáticas. • Los ribonucleótidos son convertidos a desoxirribonucleótidos por medio de la ribonucleótidoreductasa. • El precursor del resto de nucleótidos pirimidicos es el dUMP. • Los enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son la diana de agentes quimioterapeuticos utilizados en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.

42. BIBLIOGRAFIA • “Principio de bioquímica”-Masson/Mª José Noriega Borge • “Principios de bioquímica”-Lehninger/4ªedición/David L. Nelson y Michael M.Cox • “Bioquímica. La base molecular de la vida”-McGrawHill.interamericana/3ª edición/ TruddyMckee y James R. Mckee. • http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/nucleotide-metabolism-sp.html

43. F I N