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Traitements ciblés

Traitements ciblés. Exemples de la LMC et des LAM Ph Rousselot. Quelles cibles ?. Un mécanisme spécifique de l’ontogénie Identifier les étapes de la leucémogénèse Ex : la leucémie myéloïde chronique : LMC Un mécanisme commun à d’autres proliférations tumorales

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Traitements ciblés

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Presentation Transcript

  1. Traitements ciblés Exemples de la LMC et des LAM Ph Rousselot

  2. Quelles cibles ? • Un mécanisme spécifique de l’ontogénie • Identifier les étapes de la leucémogénèse Ex : la leucémie myéloïde chronique : LMC • Un mécanisme commun à d’autres proliférations tumorales • Identifier des voies d’activations associées à la leucémogénèse Ex : activation de FLT3 dans les LAM

  3. LMC Imatinib mésylate (Glivec)

  4. LMC : historique Leucémie Myéloïde Chronique Chromosome Philadelphie / t(9;22)(q34;q11) Transcrit BCR-ABL Activité tyrosine kinase dérégulée Leucémogénèse Imatinib mésylate Bennett, 1845 Rowley, 1973 Shtivelman, 1985 Kurzrock, 1987 Daley, 1990 Druker et Lyndon, 1996 BCR ch22 ABL ch9 Bcr - Abl Substrat P ATP P P Substrat P Effecteur

  5. BCR-ABL

  6. Epidémiologie • Nombre de cas de LMC :  Entre 4 700 et 5 200 cas • Nombre de nouveaux cas de LMC :   600 nouveaux cas par an • Age médian :  45 à 55 ans dans les essais thérapeutiques  60 à 65 ans dans les registres • Modalités de prise en charge en France • 142 centres, 62% services hémato-cancéro, 28% services de médecine Tardieu S et al., 2004

  7. Evolution

  8. Examen clinique • Splénomégalie

  9. NFS-plaquettes • Hyperleucocytose • PNN • Myélémie : myélocytes, métamyélocytes • Basophilie • Eosinophilie • Monocytose (<< à la polynucléose) • Thrombocytose

  10. Diagnostic positif • Détection du chromosome Philadelphie • Caryotype : t(9;22)(q11;q31) • Biologie Moléculaire : • RT PCR et RTQ-PCR : BCR-ABL • FISH

  11. Suivi du traitement Rémission hématologique NFS – plaquettes et examen clinique Rémission cytogénétique Caryotype (0% RCC, <35% RCM) FISH ? (fluorescent insitu hybridisation) Rémission moléculaire Real time PCR : RT-QPCR Ratio BCR-ABL/ABL

  12. Bcr-Abl Bcr-Abl Substrat Substrat STI571 P ATP P P Forme active Forme inactive Substrat P Effecteur Imatinib (Glivec) et BCR-ABL

  13. Calendrier de développement • Phases de développement :  Phase I : Juin 1998  Phases II : Juin 1999 – Décembre 1999  Phase III : Juin 2000 (étude IRIS)  AMM en France : 15 Janvier 2002 400 mg/j PC, 600 mg/j PA et TA extension (2005) : 600 à 800 mg/j si échec cytogénétique  Dispensation en ville : Avril 2003 • Prix :  2700 € par mois de traitement

  14. IRIS : réponses

  15. IRIS : survie globale

  16. Risque annuel de progression Année LMC pré traitée LMC première ligne de traitement % % 1 23 3.4 2 16.1 7.5 3 8.7 4.6 4 5.4 2.3 moyenne/an 4%

  17. What means TKI “resistance” ? • Biological resistance • In vitro assays • In vitro kinase assays • In vitro proliferation / clonogenic assays • Results expressed as IC50 values • Clinical resistance • Depends on what you expect • Hematological, cytogenetic or molecular remission ? • Cure ?

  18. Expected response to imatinib

  19. Clinical resistance • Primary resistance : expected response not reached • Hematological remission (HCR) : near 100% • Cytogenetic remission • Complete cytogenetic response (CCR) at 12 months : 85% • Molecular response • > 3 log decrease in BCR-ABL/ABL ratio : 60% • BCR-ABL undetectable : 10% • Secondary resistance : relapse • Loss of CHR • Loss of CCR • Molecular progression : 1 or 2 log increase

  20. Resistance depends on CML phase Deininger et al. Blood 2004

  21. Mechanisms of resistance

  22. Mutations of BCR-ABL TK domain > 30 mutations for IM resistance

  23. Clinical significance (1) A-Loop P-Loop 50%

  24. Clinical significance (2) • Resistant patients Branford et al. Blood 2003 S.Corm - Fi(φ)-Lmc Group. ASH 2004

  25. BCR-ABL duplication/amplification • Originally described in BP patients • Underestimated in CP patients ? Piazza et al. leukemia 2005. Personal observation.

  26. Quiescent BCR-ABL + cells (1) • Stopping imatinib while in molecular remission 10-n 100% Ph+ 46, XX 46, XX 46, XX 46, XX >-1 -1 -2 -3 -4 -5 LMC PC IM300 IM400 36 mois / ARAC 6 mois

  27. - Imatinib + Imatinib Imatinib-insensitive CML stem cells CD34-PE CFSE Quiescent BCR-ABL + cells (2) Graham et al. Blood 2002.

  28. Downstream kinases • BCR-ABL independence and Lyn kinase over expression Donato et al., Blood 2003.

  29. Pharmacological resistance • Multidrug resistance : in cell lines • Drug sequestration : IM fixation on AGP • Imatinib dosage : sub optimal IM concentrations • Compliance to the treatment : not controlled

  30. Biological vs clinical resistance In vitro In vivo Mutations 0 +++ Amplification ++ + ? P-gp ++ ? AGP + ? Clonal evolution - ++ Src kinases + LBC No systematic in vitro – in vivo correlations except for mutations

  31. Primary vs secondary resistance Primary Secondary Mutations 20% 50-90% Amplification + ? Clonal evolution ++ ++ Unknown > 50% 20%

  32. New TK inhibitors • AMN 107 : ABL • BMS-354825 (dasatinib) : SRC and ABL Lombardo et al, J Med Chem, 2004

  33. Comparative in vitro activity O’Hare et al, Cancer Res, 2005

  34. LAM Acide rétinoïque tout-trans Inhibition de FLT3

  35. LAM : physiopathologie

  36. Anomalies génétiques des LAM • Premier groupe de complémentation • Altérations du complexe transcriptionnel • Blocage de différenciation • Auto renouvellement • Second groupe de complémentation • Activation de la transduction du signal • Prolifération • Survie

  37. Groupes de complémentation

  38. Complexe transcriptionnel Complexe répresseur - promoteur

  39. Leucémie à promyélocytes • Caractérisée par • un blocage au stade de promyélocytes • une translocation t(15;17) et fusion des gènes PML-RAR • plus rarement autres t(x;17) et fusion x-RAR • Premier modèle de thérapie différenciatrice (ATRA-acide tout trans rétinoïque, vesanoid) (1987-1990) • ATRA associé à la chimiothérapie au traitement d’induction augmente la survie (APL91) • ATRA associé à la chimiothérapie au traitement d’entretien diminue le nombre de rechutes à 5 ans de 29 à 13% (APL93) • Efficacité de l’arsenic trioxyde : ATO

  40. Physiopathologie

  41. Etudes in vitro Culture des blastes leucémiques au diagnostic pendant 3-6 jours avec ATRA 0.1µM Cytologie Test NBT

  42. Mécanismes d’action WC Chou, Current Opinion in Hematology, 2005

  43. Transduction du signal TKI FTI Rapa

  44. Caryotype et mutations Fröhling S, JCO 2005.

  45. Mutation RTK et pronostic Fröhling S, JCO 2005.

  46. FLT3 • fms-like tyrosine kinase 3 (fœtal liver TK)

  47. Rôle de FLT3 • Différenciation et prolifération des progéniteurs myéloïdes et lymphoïdes • Souris FLT3 -/- : pas d’anomalie majeure de l’hématopoïèse • Action en conjonction avec d’autres FCH

  48. Voies de signalisation de FLT3

  49. Cibler FLT3 • Mutations FLT3 : • 20% des LAL hyperdiploïdes (chez l’enfant) • 20% des réarrangements MLL • 30% des LAM de l’adulte • Évènement associé mais précoce • Inhibiteurs de FLT3

  50. Mutations FLT3 • Duplication en tandem du domaine juxta membranaire (ITD) 26% des LAM • Mutations du domaine kinase 2 4% des LAM • Codons 835, 836 • Codons 839-842

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