第九章激素类药物

第九章激素类药物

第九章激素类药物 激素是由内分泌腺体及具有内分泌机能的细胞或组织所分泌的物质（甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、胰腺等），是动物机体内部自然生成和存在的。激素与神经系统等一起，共同调控着机体的功能活动和代谢等。如果激素分泌异常，就会出现相应的机能亢奋或减退，引发相应的病症。以前使用的激素类药物多从有关的腺体组织提取，现多为人工合成。

第九章激素类药物 1、肾上腺皮质激素 2、性激素与促性腺激素

第一节肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质分泌多种激素。根据生理功能，肾上腺皮质激素 (简称为皮质激素)被分为三类: 1、糖皮质激素类 2、盐皮质激素类 3、氮皮质素类

第一节肾上腺皮质激素 1、糖皮质激素类。为肾上腺皮质的束状带细胞合成、分泌。（1）在生理水平对糖代谢的作用强，对钠、钾等矿物质代谢的作用较弱。（2）在药理治疗剂量下，表现出良好的抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克等作用。

第一节肾上腺皮质激素 2、盐皮质素类。为肾上腺皮质的球状带细胞分泌。在生理水平对矿物质代谢，特别是对钠潴留和钾排泄的作用很强。在药理治疗剂量下，仅用作肾上腺皮质功能不全的替代疗法，在兽医临床上实用价值不大。 3、氮皮质素类。由肾上腺皮质的网状带分泌，包括雄激素和雌激素。

一、概述 （一）化学结构（构效关系）虽然从动物的肾上腺可提取天然的激素，但现在所用的糖皮质激素，均是人工合成。肾上腺皮质激素的结构为甾核。 1、兽医上应用的糖皮质素: 氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、甲基泼尼松、倍他米松、地塞米松、去炎松、甲基氢化泼尼松、氟地塞米松等。

一、概述 2、活性基团：它们的作用与其化学结构密切相关。C3上的酮基、C17上的二碳侧链、C4与C5间的双键，是保持活性所必需的基团。

一、概述 3、活性基团的变化对基本结构进行改变，能改变药物与受体的亲和力、血浆蛋白结合率和侧链的稳定性，以及它们在体内的降解速度和代谢物的类型等。各种糖皮质激素的主要差别在于其作用持续时间，盐皮质激素样活性大小和抗炎作用强度等方面。随着抗炎强度增加，药物的半衰期和作用持续时间延长。

一、概述 4、主要的构效关系变化。 ①引入双键—— 在C-l和C-2之间，天然激素和个别人工合成品为单键，称为A型结构；绝大多数人工合成品为双键，称为B型结构。B型结构在体内加氢还原而被灭活的程度降低，故作用增强。例如，泼尼松和氢化泼尼松。

一、概述 ②引入氟——抗炎作用增强，对水和钠的潴留作用也增强。如氟氢可的松。 ③引入甲基——抗炎作用增强，体内分解延缓。 ④引入羟基——抗炎作用增强。

一、概述 （二）体内过程（药动学） 1、糖皮质激素在胃肠道迅速被吸收，血中峰浓度一般在2h内出现。肌肉或皮下注射后，可在lh内达到峰浓度。糖皮质激素在关节内的吸收缓慢，仅起局部作用，对全身治疗无意义。 2、吸收入血的糖皮质激素，仅10～15%呈游离态，其余大部分与血浆蛋白结合。可在肝内被代谢成葡萄糖醛酸或硫酸的结合物，代谢物或原形药物从尿液和胆汁中排泄。

一、概述 3、半衰期—— 根据它们的生物半衰期，糖皮质激素药物又有： a.短效糖皮质素 (小于12h)：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基氢化泼尼松; b.中效糖皮质素 (12～36h)：去炎松; c.长效糖皮质素 (大于36h)：地塞米松、氟地塞米松、倍他米松。

一、概述 （三）作用 1、抗炎糖皮质激素抑制炎症局部的血管扩张、降低血管通透性、减少血浆渗出、细胞浸润，因而能显著减弱或消除炎症部位的红、肿、热、痛等症状。其抗炎作用是下述作用的结果。（1）抑制粒细胞进入炎症区域糖皮质素能使动物血液中的粒细胞从循环血液进入炎症部位的粒细胞减少。抑制粒细胞在炎症部位积聚，是糖皮质激素对炎症的最重要的抑制作用。粒细胞游走至炎症区域是炎症反应的第一步。

一、概述 （2）稳定溶酶体膜能稳定溶酶体膜，防止溶酶体内各种酸性水解酶和蛋白酶类的释放，阻止血浆和组织蛋白分解产物 (如5-羟色胺、缓激肽等)的产生和释放，从而减少这些致炎物质对细胞的刺激，抑制炎症的病理过程。（3）收缩血管糖皮质激素能使血管收缩，抑制炎性血管扩张，从而减少胶体、电解质和细胞渗出，使炎症部位的渗出液和细胞浸润减少。

一、概述 （4）增加细胞基质对黏多糖酸酶的抵抗力能增加间叶组织、结缔组织和关节滑膜细胞的黏多糖基质的抵抗力，使之不易为黏多糖酸酶所水解，从而保护细胞的基质，使细胞保持水分，减少细胞间质水肿。（5）抑制炎性细胞的吞噬功能糖皮质激素能抑制网状内皮系统的活性，降低单核细胞和巨噬细胞的吞噬作用，导致外周单核细胞和循环中吞噬细胞数目减少，结果是进一步减少到达炎症部位的细胞，抑制炎症的发展。

一、概述 （6）抑制结缔组织增生糖皮质激素能抑制成纤维细胞的增生和纤维合成，影响瘢痕组织的形成和创伤的愈合。此作用可能是糖皮质激素抑制了DNA合成。

一、概述 2、抗免疫糖皮质激素是临床上常用的免疫抑制剂之一。它能治疗或控制许多过敏性疾病的临床症状，也能抑制由于过敏反应产生的病理变化。如：过敏性充血、水肿、荨麻疹、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等。（1）减少循环血中淋巴细胞的数量糖皮质激素能使循环中的淋巴细胞数目暂时性地明显减少，可达45～55%。循环中的淋巴细胞执行各种功能，在免疫性疾病的起始和发展过程中起主要作用。淋巴细胞数量减少，就使免疫反应受到抑制。牛注射地塞米松后，可见淋巴细胞的有丝分裂被显著抑制。

一、概述 （2）抑制抗体生成糖皮质激素对细胞免疫的抑制作用明显，对体液免疫的抑制较弱，但却能调节免疫球蛋白的功能。使免疫球蛋白对细菌的调理作用受到抑制。较大剂量糖皮质激素，可减少淋巴细胞和浆细胞的抗体生成。还能加速对抗体的破坏。如同抗炎作用，糖皮质激素的免疫作用，也是通过干扰淋巴因子的产生及其生物学功能而消除白细胞在细胞间质积聚的。糖皮质激素也能抑制巨噬细胞对细菌和真菌的杀灭作用。

一、概述 3、抗毒素糖皮质激素对动物因革兰氏阴性菌 (如大肠杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌)的内毒素所致的有害作用能提供一定的保护。糖皮质激素对细菌外毒素所引起的损害无保护作用。 4、抗休克糖皮质激素对各种休克有一定的疗效。如：过敏性休克、中毒性休克、低血容量休克等，可增强机体对休克的抵抗力。

一、概述 抗休克机理：（1）稳定生物膜 ①休克的征候：发生休克时，血压下降，内脏缺血、缺氧，引起溶酶体破裂，许多酸性水解酶和组织蛋白酶大量释放，产生细胞和组织损伤。另外，休克时的酸中毒，能增强溶酶体酶的水解作用。 ②糖皮质素作用：大剂量糖皮质素，具有稳定细胞膜及细胞器膜，尤其是溶酶体膜的作用，能减少溶酶体酶的释放，降低体内血管活性物质（组胺、缓激肽、儿茶酚胺）的浓度。同时，还能抑制组织溶酶，从而减少心肌抑制因子形成，防止此因子所引起的心肌收缩力减弱、心输出量降低和内脏血管收缩等循环衰竭。

一、概述 （2）保护心血管系统大剂量糖皮质激素能直接增强心肌收缩力，增加冠脉血流量，提高对儿茶酚胺的反应性，并对痉挛收缩的血管有解痉作用。大剂量甲基强的松龙能明显抑制由白细胞产生的氧自由基，从而保护心血管功能。糖皮质激素还能抑制血小板聚集，保证微循环畅通。（3）糖皮质激素的抗炎、抗免疫和抗毒素作用，也是其抗休克作用的组成部分。糖皮质激素抑制某些细胞因子（如肿瘤坏死因子的基因转录和翻译），也有助于抗休克。

一、概述 5、影响代谢糖皮质激素能升高血糖、促进肝糖原形成，增加蛋白质分解、抑制蛋白合成。糖皮质激素也能促进脂肪分解，但过量则导致脂肪重分配。大剂量糖皮质激素还增加钠的重吸收和钾、钙、磷的排出，长期使用可致水、钠潴留而引起水肿，骨质疏松。 6、对血细胞的作用使血液中红细胞、血小板、嗜中性白细胞增多。淋巴细胞、嗜酸性白细胞减少。

一、概述 （四）应用由于糖皮质激素的作用非常广泛，所以它的应用也是多方面的。 1、母畜的代谢病糖皮质激素对牛的酮血病有显著疗效。可使血糖很快升高到正常，酮体慢慢下降，食欲在24h内改善，产奶量回升。妊娠毒血症，以羊为常见，其他家畜亦有发生，在病理上与牛酮血症相似。肌注常量氢化泼尼松即可奏效。

一、概述 2、感染性疾病一般的感染性疾病不得使用糖皮质激素。但当感染对动物的生命或末来生产力可能带来严重危害时，用糖皮质激素控制过度的炎症反应很必要，但要与足量有效的抗菌药物合用。感染发展为毒血症时，用糖皮质激素治疗更为重要，因为它对内毒素中毒的动物能提供保护作用。 3、局部炎症（关节炎疾患）用糖皮质激素治疗马、牛、猪、犬的关节炎，能暂时改善症状。治疗期间，如果炎症不能痊愈，停药后常会复发。用糖皮质激素治疗关节炎，应使用小剂量。

一、概述 4、过敏性疾病（皮肤疾病）糖皮质激素对于皮肤的非特异性或变态反应性疾病，有较好的疗效。用药后瘙痒在24h内停止，炎症反应消退。对于荨麻疹、急性蹄叶炎、湿疹、脂溢性皮炎和其他化脓性炎症，局部或全身给药，都能使病情明显好转。对伴有急性水肿和血管通透性增加的疾病，疗效尤为显著。 5、眼、耳科疾病对于眼科疾病，糖皮质激素可防止炎症对组织的破坏，抑制液体渗出，防止粘连和疤痕形成，避免角膜混浊。

一、概述 6、引产地塞米松己被用于母畜的同步分娩。在怀孕后期的适当时候 (牛一般在怀孕第286d后)给予地塞米松，牛、羊、猪一般在48h内分娩。牛常用剂量是10~20mg，若用30mg，引产率可达85%。 7、休克糖皮质激素对于各种休克都有较好的疗效。

一、概述 8、预防手术后遗症糖皮质激素可用于剖宫产、瘤胃切开、肠吻合等外科手术后，以防脏器与腹膜粘连，减少创口斑痕化，但同时它又会影响创口愈合。这要权衡利弊，审慎用药。 9、糖皮质激素还可用于免疫介导的溶血性贫血和血小板减少症的治疗药。

一、概述 （五）不良反应与注意事项 1、皮质激素的负反馈调节作用糖皮质激素停药和长期应用均可产生不良反应，急性肾上腺功能不全，是糖皮质激素长期使用后突然停药所致。动物表现为发热，软弱无力，精神沉郁，食欲不振，血糖和血压下降等。糖皮质激素长期用药后，应在数月内逐渐减量。 2、抑制机体的防御机能，降低机体的抵抗力易引起继发感染或加重感染，使病灶扩大或播散，导致病情恶化。严重感染性疾病应与足量的抗菌药配合使用，在激素停用后，仍需继续抗菌治疗。

一、概述 3、扰乱代谢平衡其保钠排钾作用常导致动物出现水肿和低血钾症；增加钙、磷排泄，加强蛋白质的异化作用，易引起动物肌肉萎缩无力、骨质疏松、幼畜生长抑制、影响创口愈合等。用药期间应注意补充维生素D、钙及蛋白质，孕畜、幼畜不宜长期使用；骨软症、骨折和外科手术后均不宜使用。 4、免疫抑制作用机体免疫过程受到干扰，结核菌素或鼻疽菌素诊断期；疫苗接种期等均不宜使用。

二、常用糖皮质激素 1、氢化可(考)的松可（考）的索、皮质醇 [理化性质] 为天然的糖皮质激素。现为人工合成。白色或几乎白色的结晶性粉末。无臭，初无味，随后有持续的苦味。在乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶，在水中不溶。遇光渐变质。 CH2OH C O H3C HO OH H3C O C21H30O5

二、常用糖皮质激素 [作用与应用] 多用作静注，以治疗严重的中毒性感染或其他危险病症。肌注吸收很少，作用较弱，因其极难溶解于体液。局部应用有较好疗效，故常用于乳腺炎、眼科炎症、皮肤过敏性炎症、关节炎和健鞘炎等。

二、常用糖皮质激素 2、醋酸泼尼松醋酸强的松人工合成品。 CH2OCOCH3 C O [理化性质] 为白色或几乎白色的结晶性粉末。无臭，味苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿。 H3C O OH H3C O C23H28O6

二、常用糖皮质激素 2、醋酸泼尼松醋酸强的松 [作用与应用] 进入体内后代谢转化为氢化泼尼松而起作用。其抗炎作用和糖元异生作用比天然的氢化可的松强4～5倍。由于用量小，其水、钠潴留的副作用亦显著减轻。其抗炎作用常被用于风湿、类风湿性关节炎、某些皮肤炎症和眼科炎症，肌注可治疗牛酮血症。

二、常用糖皮质激素 3、氢化泼尼松强的松龙、泼尼松龙人工合成药物， CH2OH 作用与用途与醋酸泼尼松相近。特点是可以静注、肌注、乳房注入、关节腔注射等。 C O H3C HO OH H3C O C21H28O5

二、常用糖皮质激素 4、地塞米松氟美松、德萨美松、甲氟稀索人工合成品。 CH2OH [理化性质] 磷酸钠盐为白色或微黄色粉末。无臭，味微苦。有引湿性。在水或甲醇中溶解，在丙酮或乙醚中几乎不溶。 C O H3C HO OH H3C CH3 F O C22H29O5F

二、常用糖皮质激素 4、地塞米松 [作用与应用] 作用比氢化可的松强25倍，抗炎作用甚至强30倍，而水、钠潴留的副作用较弱。给药后，作用在数分钟出现，维持48~72h。可增加钙从粪中排出，可引起负钙平衡。应用同其他糖皮质素。还对牛的同步分娩有较好的效果。

二、常用糖皮质激素 5、氟轻松肤轻松、仙乃乐人工合成品。 CH2OH 为外用糖皮质激素中疗效最显著、副作用最小的品种。显效迅速，止痒效果好，很低浓度即有明显疗效。只供外用。 C O H3C HO CH3 O H3C C O CH3 F O F C24H30O6F2

第二节性激素与促性腺激素

第二节性激素与促性腺激素 哺乳动物的生殖受神经和体液双重调节。机体内外的刺激，通过感受器产生的神经冲动，传到下丘脑，引起促性腺激素释放激素分泌；释放激素经下丘脑的门静脉系统运至垂体前叶，导致促性腺激素释放；促性腺激素经血液循环到达性腺，调节性腺的机能，使性腺分泌相应的激素（如雌激素、孕激素、雄激素等）。性腺分泌的激素称为性激素。这是体液调节机制。

第二节性激素与促性腺激素 体液调节存在着相互制约的反馈调节机制，即血液中某种生殖激素的水平升高或降低，反过来对它的上级激素的分泌起抑制或促进作用。促使分泌减少的反馈调节称为负反馈；促使分泌增多的反馈调节称为正反馈。当性激素增加到一定水平时，又可通过负反馈作用，使释放激素和促性腺激素的分泌减少。

第二节性激素与促性腺激素 当生殖激素分泌不足或过多时，使机体的激素系统发生紊乱，引发产科疾病或繁殖障碍。需使用药物进行治疗或调节。对生殖系统用药，在于提高或抑制繁殖力，调节繁殖进程，增强抗病能力等。所用药物有： 1、生殖激素类 (性激素、促性腺激素、促性腺激素释放激素)， 2、催产素类(缩宫素和垂体后叶激素、麦角新碱等)， 3、肾上腺素能受体激动剂(二甲苯胺噻嗪、克伦特罗等)， 4、前列腺素类(氯前列烯醇、氟前列醇等)， 5、多巴胺受体激动剂。

一、性激素 1、雌二醇求偶二醇为天然激素，由卵巢分泌，经提取制得。通常被制成各种酯类应用，如：苯甲雌二醇，环戊丙酸雌二醇。 OH H3C [理化性质] 苯甲雌二醇为白色结晶性粉末。无臭。在丙酮中略溶，在乙醇或植物油中微溶，在水中不溶。 HO C18H24O2

一、性激素 [药理作用] （1）对生殖器官对末成年母畜，促进性器官形成及第二性征发育。对成年母畜，除维持第二性征外，还促进输卵管的肌肉和黏膜生长发育。促进子宫及其黏膜生长、血管增生扩张，促使黏膜腺体增生。增强子宫的收缩活动，此作用可被催产素进一步加强，而被孕激素抑制。还可使子宫颈周围的结缔组织松软，子宫颈口松弛。但天然雌激素对牛子宫颈口的松弛作用不明显。对公畜应用后，产生对抗雄激素的作用，抑制第二性征发育，降低性欲。

一、性激素 （2）对母畜发情能恢复生殖道的正常功能和形态结构，生殖器官血管增生和腺体分泌，出现发情征象。牛对雌激素很敏感，小剂量的雌二醇2次注射，就能使切除卵巢的青年母牛在3d内发情。常规剂量的雌二醇，使母牛在12～48h内出现发情。雌激素所诱导的发情不排卵，动物配种不怀孕。

一、性激素 （3）对乳腺对处女母牛和母羊，雌激素促使乳房发育和泌乳。与孕酮合用，效果更加显著。对泌乳母牛，大剂量雌激素因抑制催乳素的分泌而使泌乳停止。（4）对代谢可增强食欲，促进蛋白质合成。但由于肉品中残留的雌激素对人体有致癌作用，并危害儿童及末成年人的生长发育，所以禁用雌激素类药物作饲料添加剂和皮下埋植剂。

一、性激素 [应用] ①治疗胎衣不下，排出死胎。配合催产素可用于分娩时子宫肌无力。 ②治疗子宫炎和子宫蓄脓，可帮助排出子宫内的炎性物质。 ③在牛发情征象微弱或无发情征象时，可用小剂量催情。 ④治疗前列腺肥大，老年犬或阉割犬的尿失禁，母畜性器官发育不全，雌犬过度发情，假孕犬的乳房胀痛等。 ⑤诱导泌乳。

一、性激素 2、已烯雌酚乙底酚、雌性素、人造求偶素人工合成的雌激素。作用与应用基本与雌二醇相似，但现在人工合成的乙烯雌酚及乙烷雌酚已限制或禁止使用。 C2H5 C2H5 HO C C HO C18H20O2

一、性激素 3、孕酮黄体酮、黄体素、助孕酮 CH3 是卵巢排卵后形成的黄体所分泌的激素。现多为人工合成。白色或几乎白色的结晶性粉末。无味，不溶于水，溶于植物油、醇、氯仿等。 C O H3C H3C O C21H30O2

一、性激素 3、孕酮黄体酮、黄体素、助孕酮 [药动学] 可口服和注射给药。口服吸收后在肝脏迅速灭活，效果较差。肌注后药效维持时间可达1周。血液中的孕酮多半与血浆蛋白结合。主要代谢物为孕二醇和妊娠烯酮醇。代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合从尿中和胆汁中排泄，一部分孕酮及其代谢物也可从乳汁中排泄。

第九章 激素类药物