Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación en Modelos no Lineales Mixtos

1. Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación en Modelos no Lineales Mixtos María Eugenia Castañeda L.Candidata a DoctoraEscuela de EstadísticaUniversidad Nacional de ColombiaMedellín

2. Contenido • 1. Modelo de Efectos Mixtos • 2.Modelo Lineal Mixto • Matriz de Información, Diseño poblacional • 3.Modelo no Lineal Mixto • Linealización, Matriz de Información Aproximada • 4.Diseños óptimos para estimación • Diseños D-óptimos • 5. Diseños óptimos para discriminación • Diseños T-óptimos • Diseño D-óptimo producto • 6. Diseños óptimos para estimación y discriminación

3. Modelos de Efectos Mixtos Davidian, M. and Giltinan, D. (1995). Nonlinearmodelsforrepeatedmeasurement data. Chapman & Hall/CRC. Florida. Pinheiro, J. and Bates, D. (2000). Mixed-effectsmodels in S and S-plus.Springer-Verlag, New York. Diseños Óptimos Retout, S., Duffull, S. and Mentré, F. (2001). Development and implementation of thepopulation Fisher informationmatrixfortheevaluation of populationpharmacokineticdesigns. ComputerMethods and Programs in Biomedicine 65, pág 141-151. Entholzner, M. and Schmelter, T. (2007). A note ondesignsforestimatingpopulationparameters. Schmelter, T. (2007). Theoptimality of single-groupdesignsforcertainmixedmodels. Metrika 65, pág 183-193.

4. Farmacocinética -Estimación de parámetros PK -AUC, Tmax, Cmax

5. 1. Modelo de Efectos Mixtos Error aleatorio i.i.d Observación i: individuo j: réplica Función de Respuesta variable explicativa parámetro individual

6. Parámetro Individual Efectos Fijos Parámetro Poblacional Covariables Efectos Aleatorios Independientes

7. M1: SIN COVARIABLES Ejemplo: Retout, S. and Mentré, F. (2003). Furtherdevelopments of the Fisher InfomationMatrix in nonlinearmixedeffectsmodelswithevaluation in populationpharmacokinetics

8. M2: CON COVARIABLES Retout, S. and Mentré, F. (2003). Furtherdevelopments of the Fisher InfomationMatrix in nonlinearmixedeffectsmodelswithevaluation in populationpharmacokinetics

9. 2. Modelo Lineal Mixto Matrices de Diseño Matriz de Covarianza Individual Matriz de Información total

10. Diseños Elementales Diseño Poblacional Matriz de Información Objetivo:seleccionar de la región de diseño que minimicen o funcionales de ésta.

11. 3. Modelo no Lineal Mixto Modelo linealizado alrededor de E(b)=0

12. Matriz de Información (aproximada) Diseños óptimos locales

13. D-óptimos • Diseños Exactos • Diseños Continuos 4. Diseños óptimos para estimación

14. Ejemplo 1: Diseño Exacto – 2 Grupos Gabrielsson, J. and Weiner, D. (2000). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis. SwedishPharmaceuticalPress, Sweden.

15. Diseño D-óptimo poblacional

16. Ejemplo 2: Diseño Continuo • Diseño Poblacional • Matriz de Información Sup. Independencia a nivel individual Patan, M. and Bogaka, B. (2010). Optimumgroupdesignsforrandom-effectsnonlineardynamicprocesses. Chenometrics and IntelligentLaboratorySystems 101 pág 73-86

22. 5. Diseños para Discriminación entre dos Modelos Competitivos Diseños T-Óptimos (Modelos de efectos fijos) Modelo correcto Modelo alternativo Un diseño es T-óptimo si maximiza

23. Generalización del criterio de T-optimalidad Un diseño es T-óptimo si maximiza Criterio Producto Kuczewski, B., Bogacka, B. and Ucinski, D. (2008). Optimumdesignsfordiscriminationbetweentwononlinearmultivariatedynamicmixedeffectsmodels. BiometricalLetters, vol 45, No 1, pág 1-28. Waterhouse, T., Redmann, S., Duffull, S. and Eccleston, J. (2005). Optimaldesignformodeldiscrimination and parameterestimationforItraconazolepopulationpharmacokinetics. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Vol 32, No 4.

24. Ejemplo 3:

25. Jamsen, K., Duffull, S. , Tarning, J., Lindegardh, N., White, N. and Simpson, J. (2011). Optimaldesignsforpopulationpharmacokineticstudies of oral artesunate in patientswithuncomplicatedfalciparum malaria. Jamsen et al. Malaria Journal 10:181

26. Diseños T-eficiencias

27. 6. Diseños Óptimos para Estimación y Discriminación Composición de Criterios Criterio Propuesto

28. Bibliografía