420 likes | 740 Views
História terapie sclerosis multiplex. I.Lisá II.Neurologická klinika LF UK Ľ.Lisý Neurologická klinika SZU Bratislava. Prvé klinické popisy pacientov so susp . s clerosis multiplex.
E N D
História terapie sclerosis multiplex I.Lisá II.Neurologická klinika LF UK Ľ.Lisý Neurologická klinika SZU Bratislava
Prvé klinické popisy pacientov so susp.sclerosismultiplex • Halla – Vikingská žena/ 1293 – 1323 / podľa Islandskej ságy zapísnej sv. Thorlaksom, biskupom -bilaterálna strata zraku, poruchy reči, zmätenosť a zázračné vyliečenie na sviatok Sv Michala / Poser, 1995 / • Sv.Lidwina zo Schiedamu /1380-1433/ po zlomenine rebra a vzniku abscesu rozvoj ataxie poruchy vízu,kvadruparezy, centrálnej parezy n VII, poruchy citlivosti a bolestí a poruchami prehĺtania, bez kognitívneho deficitu / Medaer, 1979/ • dÉste - vnuk Juraja III anglického kráľa –autobiografické záznamy, poruchy vízu, parezy, Uthoffov fenomén, poruchy sfinkterov, parestezie, tremor, spazmy, impotencia, Lhermitov príznak , vertigines / Firth 1948, Murray 1999/
Terapeutické doporučenia u pacienta dÉste v prvej polovici 19.storočia • Pijavice na diplopiu • Biftek s vínom 2x denne • Masáže chrbta s alkoholom • Opium a oleje • Preplieskanie sluhom na obnovenie sily • Extrémne horúce kúpele na zmiernenie bolesti • Kúpele v horúcich sírnych prameňoch,parné kúpele alebo more • Intenzívne masáže vlhkými plachtami, vlhké zábaly okolo trupu • P.o. valeriana, strychnin, chinín, kyselina dusičná, uhličitan amónny, ortuť, škorica, liečivé vody, rebarbora, oxid železnatý, • Galvanizácia svalov • Jazda na koni a prechádzky najmä na horách
Ďalšie autobiografické výpovede pacientov so susp. sclerosis multiplex • Heinrich Heine – autobiografická esej Autoportrét Lazara – pestré klinické príznaky /silné migrény, rekurentné depresívne epizódy, lézie n VII,diplopia, poruchy farbocitu, bolesti očí, strpnutie,parezy ,poruchy chôdze, impotencia, poruchy prehltania dysartria, ageusia, incontinencia svalové spazmy L´hermittov príznak Uthoffov fenomen s relaps remitujúcim priebehom po 24 rokoch ich trvania prechod do progresívneho priebehu a smrť v 59. roku života • Doporučené liečebné postupy: vysoké dávky opia a morfia,pijavice, bankovanie, púšťanie žilou, sírové kúpele • Suponované diagnózy: neurosyfilis, ALS, spinálna Tbc, encefalomyelitída, spinálna svalová atrofia
BarbellionJournalof a Disappointed Man 1919 • Zoológ trpiaci pravdepodobnou sclerosis multiplex – autobiografický denník s brutálne realistickým popisom progresívne sa zhoršujúcich senzorimotorických príznakov a ich osobného prežívania až do smrti v 28.roku života
Prvé vedecké popisy ochorenia prvej polovici 19.storočia • RobertCarswell / 1838/ • Cruveilhier / 1842 / • Lekári, patológovia a vynikajúci odborní ilustrátori • Korelácia klinického obrazu ochorenia a patologicko anatomických nálezov • Priekopníci tzvklinickopatologického prístupu ďalej rozvinutého a prehĺbeného v druhej polovici 19. storočia
Jean Martin Charcot /1825-1893/a jeho škola • Charcot v 1868 prvý krát majstrovsky popísal sclerosismultiplex s využitím klinicko-patologického prístupu vo svojich slávnych Prednáškach o ochoreniach nervového systému pre medikov v La Salpetriere v Paríži • Zachytil v nich všetky aspekty SM /patológiu- detailný makro- i mikroskopický obraz zmien mozgu i miechy , etiológiu, priebeh, detailný popis symptomatológie a prognózu/ • Známe Charcotovo trias / inte-ny-ska/ navyše detailný popis kognitívnych zmien u niektorých SM pacientov
Charcotovi spolupracovníci a žiaci • M.Vulpian / spolupráca na Lectures.../ • Bourneville / detailný popis nezávislosti kognitívnych porúch a ostatnej klinickej sy • Babinski / popis zápalových zmien v tkanive • Malherbe / popis perakútne prebiehajúcej SM • Bouchaud • Všetci prispeli svojimi pozorovaniami k detailné-mu popisu klinického obrazu a priebehu ochorenia, ktorý sa zhoduje so súčasnými poznatkami
Charcot: detailný popis výskytu ochorenia, klinickej symptomato-logie ochorenia vrátane kognitívnych porúch, priebehu ochorenia,makro i mikroskopických patologických zmien, a jeho výskytu Bol si plne vedomý limitovaných možností terapie:“Ešte nenastal čas kedy môžeme zvažovať účinnú liečbu, ktorá zatiaľ je na úrovni pokusov a omylov a veľmi málo úspešná “
Terapeutické postupy SM v ČSR v prvej polovici 20. storočia • Nedoporučované tehotenstvo u pacientiek s SM, dokonca indikácia UPT aj v 2.-3. mesiaci gravidity u pacientiek s SM • Kontraindikácia LP u pacientov s SM • Popudová terapia maximálne s procedúrami do 38 st C • Kľudový režim na lôžku v prípade ataku ochorenia najmenej na 21 dní • Defokizácia pacienta s SM • Mierna popudová liečba intrajodinomneuro-yellon 2-3x týždenne im spolu 20 inj • Injekčné kúry B vitamínov Thiamin, Pyridoxin a B12 vitamin, s ktorým však sú skúsenosti zatiaľ malé. • Metaloterapia / antimon, zlato/ • Liečba sérom remittentov / Jirout,Piťha, Vítek/ -pasívna imunizácia • Analogicky aktívna imunzácia sérom pacientov v akútnom relapse • / Jirout/- malé dávky i.c. potom s.c.
Terapeutické postupy v prvej polovici 20. storočia dop. v ČSR pokračovanie • Putnamova obliteračná teoria /podstata ochorenia- tromby v malých žilách CNS/-dikumarol a jeho deriáty – Pelentan 2-3x denne malé dávky s kontrolovaním hladiny protrombinu- chorých neuzdraví, ale liečením sa snažili predchádzať zhoršeniu stavu /Lesný,Poláček/ • Chloralkylaminy TS 160 / Klimková / zlepšenie i zastaralých prípadov, ale krátke skúsenosti a malý súbor pacientov • Inkontinencia moča pokusy o ovplynenie E vit a B komplex / Nováček/ Prospešná teplá klíma, po zvládnutí ataku nedoporučená ďalšia terapia, len systematická reedukácia, liečba prácou a RHB • Cit. Prof. Kamil Henner, Repetitorium praktického lékaře, 1955
Začiatok 20.storočia • Rozvoj diagnostických metód • Likvorologia • 1934 popis zápalových zmien v likvore • 1940 Kabát zvýšenie gamaglobulínov v likvore u SM • Elektrofyziológia • 1944 Denny Brown- spomalenie až blokáda vedenia impulzu demyelinizovanými nervami • 1972 zavedenie evokovaných potenciálov do klinickej praxe Zobrazovacie vyšetrenia • 1975 CT • 1981/82 MRI • 1985 Gd enhancement ako odraz poruchy HEB
Nové terapeutické postupy na základe nových poznatkov z patogenezy ochorenia SM • 1960kortikoterapia atakov ochorenia / ACTH, prednison, metylprednisolon/ • 1980 klonovanie humánneho beta interferonu • 1983 vývoj interferonu beta 1b modifikovaného produktu s vyššou stabilitou • 1988/89 prvý pacient so SM liečený interferonom beta • 1993 USA, 1995 EU interferon beta schválený v liečbe RR SM • 1999interferon beta schválený na liečbu SP SM
COMBI INCOMIN FORTE ETOMS CHAMPS EVIDENCE REGARD BEYOND
Výsledky štúdií účinnnosti interferonov beta a glatirameracetátu v liečbe SM • Potvrdenie približne 30% účinnosti v redukcii relapsov u RRSM v porovnaní s placebom • Potvrdenie redukcie progresie nálezu na MRI /počet T2 lézií, Gd enhansujúcich lézií a atrofie mozgu/ • Účinnosť v oddialení progresie zneschopnenia pacientov • Zavedenie do liečby SPSM • Potreba včasného nasadenia liečby , čo viedlo ku nasadeniu liečby u CIS
Dôvody vývoja nových liekov druhej línie • Objav NAb a klesajúca účinnosť DMT liekov prvej línie • Prípady zlyhania liečby liekmi prvej línie • Nežiaduce účinky liekov prvej línie • Zhoršená compliance a znižujúca sa adherencia pacientov ku viacročnej injekčnej liečbe • Nové poznatky o patogenetických mechanizmoch sclerosis multiplex
Natalizumab • MonoklonálnaAb proti alfa4-beta-1-integrinu na povrchu leukocytov • Inhibuje interakciu VLA4 a VCAM1 na endotelialnychbb a tým vstup Le cez HEB do CNS • Inhibuje i CNS zápalové prejavy sprostredkované Le prítomnými v CNS blokádou interakcie VLA4 a extracelulárnych proteínov fibronektínu a osteopontínu
Natalizumab znížil ročný výskyt relapsov oproti placebu o 68% po 2 rokoch 1.0 0.78 315 pacientov užívalo placebo (liek bez aktívnej látky) 0.9 0.67 0.8 P<0.001 `` p<0.001 0.7 P<0.001 0.6 Ročný výskyt relapsov 0.5 66% 627 pacientov užívalo natalizumab 68% 0.4 70% 0.3 0.27 0.20 0.2 0.1 0 Rok 0–1 Rok 1–2 Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Polman CH et al. Presented at AAN; April 9–16, 2005; Miami, FL.
Natalizumab: vedľajšie účinky • Hypersenzitivita • Zníženie počtu bielych krviniek v krvi (lymfopénia) • Tvorba protilátok • Herpetické infekcie 8% • Bolesti hlavy • Zriedkavá závažná vírusová infekcia mozgu (PML) PML – progresívna multifokálna leukoencefalopatia
Fáza II Fáza I Schválené Fáza III SúSúčasné možnosti a perspektívy liečby SM 2005 2006 2007 2010 2011 2012 2013 Perorálne lieky Injekcie Laquinimod Interferóny β Kladribín BG 12 Glatirameracetát Teriflunomid Mitoxantron Fingolimod BAF 312 Fampridín CS0777 Ponesimod Infúzie Infúzie Alemtuzumab Natalizumab Ocrelizumab Rituximab Daclizumab Ofatumumab