Выбор рациональной этиотропной терапии при нейроинфекциях

1. Выбор рациональной этиотропной терапии при нейроинфекциях Касимова Р.И. (Ташкент, Узбекистан)

2. Таблица 1. Причины острых вирусных энцефалитов (модифицированные Соломоном и Уитлей.) Спорадические случаи вирусных энцефалитов ( географически неограниченные) распределены по группам: Вирус герпеса Вирус простого герпеса 1 и 2 типа, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, человеческий вирус герпеса 6 и 7 типов Энтеровирусы -Коксаки-вирус, ECHO-вирусы, энтеровирусы 70 и 71, парэховирус, полиовирус

3. Парамиксовирусы-вирус кори, вирус эпид. паротита • Другие (редкие случаи) • Вирус гриппа, аденовирус, парвовирус, вирус лимфоцитарногохориоменингита, вирус краснухи Географически-ограниченные случаи энцефалитов- главным образом передаются членистоногими* Америка - Лихорадка Западного Нила, Ля Кросс, Св. Луиса, Роцио, энцефалит Повассана, Венесуэльский, восточный и западный лошадиный энцефалит, вирус Колорадской клещевой лихорадки, лихорадка денге, бешенство

4. Европа/Ближний Восток-Энцефалит, передаваемый клещами, лихорадка Западного Нила, Тозана, бешенство,(вирус денге, шотландский энцефаломиелит «ветрячка овец») Африка-лихорадка Западного Нила, (вирус лихорадки Рифтовой Долины, Конго-Крымская геморрагическая лихорадка, лихорадка денге, чикунгунья), бешенствоАзия-Японский энцефалит, лихорадка Западного Нила, денге, энцефалит Долины Муррея, бешенство (вирус чикунгунья, Нипах)Австралия- энцефалит Долины Муррея, Японский энцефалит (кунжин, денге)Редкие или подозрительные арбовирусные случаи показаны в скобках*Все вирусы передаются членистоногими, за исключением бешенства и Нипаха.

5. Таблица 2. Заболевания, которые могут имитировать менингоэнцефалит (модифицированные Соломоном и Уитлей.) Инфекции центральной нервной системы Бактерии -Бактериальный менингит -Туберкулёз -Абсцесс мозга -Брюшной тиф -Параменингеальная инфекция -Болезнь Лайма -Сифилис -Возвратный тиф -Лептоспироз -Микоплазменная пневмония -Листериоз -Бруцеллёз -Подострый бактериальный эндокардит -Болезнь Уиппла -Нокардия -Актиномикоз

6. Грибы-Кандиды-Криптококки-Кокцидиомикоз-Гистоплазмоз-Северно-Американский бластомикоз Паразиты-Церебральная малярия-Токсоплазмоз-Цистицеркоз-Трипанозомоз-Эхинококкоз-Трихинеллёз-Амёбиаз

7. Риккетсии-Пятнистая лихорадка Скалистых гор-Тиф-Ку лихорадка-Эрлихиоз (анаплазма)-Болезнь кошачьей царапиныПара/пост- инфекционные причины-Синдром Гийена-Барре*-Вирусные заболевания с фебрильными судорогами-Шигелла-Системные вирусные заболевания с фебрильными судорогами-Системные вирусные заболевания, ассоциированные с опухолью фонтанель

8. Неинфекционные заболеванияСосудистые-Васкулит-Системная красная волчанка-Субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние-Ишемический инсульт-Болезнь БехчетаНеопластические-Первичная опухоль головного мозга-Метастазы-Паранеопластическийлимбический энцефалитМетаболические-Печеночная энцефалопатия-Почечная энцефалопатия-Гипогликемия-Синдром Рейе-Токсическая энцефалопатия (алкогольная, наркотическая)

9. Другие-Лекарственные реакции-Эпилепсия-Истерия-Лимбический энцефалит с нарушением прохождения К-канала *Синдром Гийена-Барре и острый диссеминированный энцефаломиелит могут быть вследствие вирусной или бактериальной инфекции или вакцинации

10. Рисунок 1. Гистопатологическая картина височной коры головного мозга мужчины, который умер по причине вирусного простого герпетического энцефалита (А) Интенсивный периваскулярный воспалительный инфильтрат, заключающий активированную микроглию, макрофаги и лимфоциты (окраска по Г и Э, х20). (В)Высокомощное изображение, показывающее микроглию и погибшие нейроны с нуклеарным распадом (кариолизис) и гиперэозинофилией внутри цитоплазмы, сохраняющей первоначальное пирамидальное очертание (Г и Э Х40).

11. Рисунок 2. Ливерпульский Алгоритм Исследования и Лечения Иммунокомпетентных Взрослых с Подозрением на Вирусный Энцефалит Подозреваемый менингит(d) -Если пациент находится в ясном сознании с менингизмом, или имеются пурпурные высыпания или шок -Исследовать и лечить согласно рекомендациям Британского Общества Инфекционных Заболеваний Подозреваемый энцефалит Острое лихорадочное заболевание, с -изменением поведения/сознания ,или -недавняя атака эпилептичекого припадка, или -недавние очаговые неврологические симптомы -(С/без менингизм(ом)а ?

12. *КТ сканирование необходимо перед ЛП? Показатель комы по Глазго <12 или ниже, или недавняя атака эпилептичекого припадка, или очаговые неврологические симптомы, или Папиллоэдема, или Иммунокомпромисс *Предположительное лечение необходимо?(a,b) Если КТ будет вызывать задержку на много часов –начать предположительное лечение антибиотиками и ацикловиром, пока ожидается КТ и затем результаты ЛП Да Нет Выполненная КТ; если показывает смещение головного мозга, или Набухание головного мозга, или Занимающее пространство повреждение Выполненная ЛП Давление, клетки, белок, глюкоза (c глюкозой плазмы), микробиология, вирусная ПЦР(c)

13. Да в СМЖ содержится: Начать предположительное лечение (a,b) Ацикловир и антибиотики, в зависимости от клинической картины Рассмотреть повторную КТ и ЛП позже СМЖ нормальная Рассмотреть Ацикловир(a) Повторить ЛП через 24 ч Вирусная инфекция Ацикловир(a) Вирусная и бактериальная Оба(a,b) Ацикловир и Антибиотики Бактериальная инфекция Антибиотики(a,b)

14. (a)Лечение Ацикловиром (в/в 10 мг/кг 3 раза в день)-Лечение в течение 2-3 недель при вирус простом герпесном (ВПГ) энцефалите, подтверждённом посредством ПЦР-Прекращение преждевременно, если установлен альтернативный диагноз, или вирусный энцефалит представляется маловероятным на основании клинических, объективных данных и результатах СМЖ.-Рассмотрение повторного исследования СМЖ за 2-3 недели, и если ПЦР всё ещё позитивная, или пациент всё ещё лихорадит, продолжить лечение ацикловиром (c)СМЖ вирусная ПЦР (первоначальные исследования для иммунокомпетентных) ПВГ, вирус ветряной оспы, энтеровирусы, парэховирусы

15. Дополнительные исследования: МРТ, ЭЭГОсложнения:-Пароксизмы, включающие едва различимые двигательные пароксизмы-Повышенное внутричерепное давление-Вторичная пневмония-Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

16. (b)Антибиотикотерапия бактериальных менингитов (Британское Общество Инфекционных Заболеваний)-Цефотаксим или Цефтриаксон (Ротацеф) (Ротацеф) в/в 2 гр-Ампициллин в/в 2 гр 4 раза в день должен быть добавлен при возможных листериях в этом возрасте > 55 л -Рассмотреть дексаметазон 0.15 мг/кг 4 раза в день в течение 4 дней, начиная с или только перед первой дозой антибиотиков, особенно когда подозревается пневмококковый менингит

20. РОТАЦЕФ. Сравнительная эффективность АМП по отношению к S. pneumoniae Козлов Р.С. и соавт. Клин Микроб Антимикроб Химиотер2006; 8(1): 33-47 с доп.

21. АНТИБИОТИКИ ДОЛЖНЫ НАЗНАЧАТЬСЯ СОГЛАСНО ПРИНЦИПАМ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ. Dellinger E.P., Gross P.A., Barrett T.L., et al. Quality standard for antimicrobial prophylaxis in surgical procedures. Clin Infect Dis 1994; 18:422-7.

23. РОТАЦЕФ • Среди различных бета-лактамных антибиотиков Цефтриаксон (Ротацеф) имеет один из самых высоких индексов пенетрации – 92%, и это преимущество делает его на сегодняшний день препаратом выбора. Stone HH, Haney BB, Kolb LD et al. Prophylactic and preventive antibiotic therapy: timing, duration and economics. Ann Surgery 1979; 189: 791–9.

24. Пенетрацияцефалоспоринов III поколения 40 пациентов Stephen A. Berger, M.D., F.A.C.P., Yeheskel Levy, M.D., Ariel Halevy, M.D., Alfred Gorea, M.D., and Ruben Orda, M.D., M.S.Penetration of Cefazolin, Ceftriaxone, Cefoperazone, and Ceftazidime into Human Gallbladder Tissue and BileWorld J. Surg. 12, 641-644, 1988

25. РОТАЦЕФ Связь с белками плазмы (кислыми альфа-гликопротеидами) на 95% обеспечивает: • Быструю доставку к очагу воспаления • Длительные стабильные концентрации в плазме крови • Высокая пенетрация в очаг воспаления • Устойчивость к кислой среде очага воспаления

26. (d)Раннюю тактику ведения предполагаемых бактериальных менингитов и менингококковой септицемии у взрослых смотрите на www.meningitis.org Дополнительные источники: -Психотерапия, трудотерапия, нейропсихология -Болезни, подлежащие регистрации-информирование локального Общества по Охране Здоровья -Поддержка-www.encephalitis.info

27. Таблица 3. Почему энцефалиты могут быть пропущены • Нехарактерная лихорадка больного , приводящая в замешательство к инфекции мочевого тракта (основанной на изменениях в моче) или инфекции грудной клетки (основанной на некоторых хрипах в грудной клетке) без чётких признаков • Отсутствие осознания того, что пациент имеет лихорадочное заболевание, потому что при поступлении лихорадки не было • Игнорирование жалоб родственников, что пациент «совершенно не прав», сон или летаргия, потому что показатель комы по Глазго-15 (показатель комы является весьма недостоверным способом ) • Нехарактерное помрачнение сознания вследствие наркотиков или алкоголя, без достоверного доказательства • Неудача в качественном исследовании больного с лихорадкой и пароксизмом, с последующим не восстановлением сознания • Неудачная люмбальная пункция, даже если нет противопоказаний

28. Таблица 4. Причины подострых и хронических вирусных энцефалитов У пациентов с ослабленным иммунитетом (ВИЧ, реципиентов трансплантированных органов, раковых больных, те, которые получают иммуносупрессивную терапию, включая стероиды) • Корь (включение тел энцефалита, вакцинный штамм кори) • Вирус ветряной оспы (причины мультифокальнойлейкоэнцефалопатии) • Цитомегаловирус • Вирус простого герпеса (особенно ВПГ-2) • Человеческий вирус герпеса 6 • Энтеровирус • JK/BK* вирус (причина прогрессивной мультифокальнойлейкоэнцефалопатии) • Вирус кори ( подострыйсклерозирующий панэнцефалит, годы после первичной инфекции) • Вирус краснухи (причины прогрессивного панэнцефалита, обусловленного краснухой, очень редко) * JK и BK вирусы были названы по инициации пациентов, у которых они были впервые изолированы

29. Таблица 5.Энцефалиты ствола головного мозга(ромбэнцефалит): объяснения и причины Предполагаемые клинические признаки • Недостаточное вовлечение в патологический процесс черепных нервов • Миоклонус • Автономная дисфункция • Синдром «запертого человека» (синдром диэфференциации) • МРТ- изменения ствола головного мозга с феноменом активации гадолиния базальных мембран мозга Причины- вирусные и другие • Энтеровирусы (особенно EV71) • Флавивирусы, вирус лихорадки Западного Нила, вирус Японского энцефалита • Листерия • Туберкулёз • Бруцелла • Боррелия • Паранеопластические синдромы

30. Рисунок 3. КТ сканирование с контрастом мужчины средних лет с однонедельной историей гриппоподобного заболевания, сильной головной болью и возрастающим ментальным статусом, у которого имелся ВПГ- энцефалит, подтверждённый СМЖ ПЦР. (А) Область низкой плотности в левой височной доле с набуханием и некоторым повышением контраста. (В) Тот же самый пациент 4 дня спустя с более характерными изменениями

31. Таблица 6. Типичные показатели в СМЖ при инфекциях центральной нервной системы

33. *Нормальное давление СМЖ обычно <20 см для взрослых, <10 для детей младше 8 лет, но может быть выше 25 см (Whiteley et al, Neurology 2006;1690-1)†Примеси ложно повышают в СМЖ количество лейкоцитов и белка. Для корректировки примесей, надо вычесть 1 лейкоцит на каждые 700 эритроцитов/мм3в СМЖ, и 0.1 гр/дл белка на каждые 1000 эритроцитов.‡ Нормальное соотношение глюкозы обычно приводится как 66%, хотя только значение ниже 50% тоже вероятно значимо.

34. Некоторые важные отклонения:-При вирусной инфекции ЦНС, ранняя люмбальная пункция может показывать преимущественно нейтрофилы, или может быть отсутствие клеток при ранней или поздней люмбальной пункции.-У пациентов с острым бактериальным менингитом, предварительно принимающих антибиотики (или пациенты <1 года), количество клеток СМЖ может не быть очень высоким и может быть лимфоцитоз.-Туберкулёзный менингит может иметь раннее преобладание полиморфнонуклеарных лейкоцитов.-Листерия может показывать подобную СМЖ картину туберкулёзного менингита, но характер протекания короче.-Показатели СМЖ при бактериальном абсцессе имеют диапазон от приближенного к нормальному до гнойного, в зависимости от локализации абсцесса, и с ассоциированным менингитом , или вскрытием. -Криптококковыйантигенный тест и окрашивание тушью должны выполнятся со СМЖ всех пациентов, у которых не исключается вероятность криптоккока.

35. Таблица 7. Поэтапный подход к микробиологическому исследованию вирусных энцефалитов СМЖ ПЦР • Все пациенты -ВПГ-1, ВПГ-2, ВВО -Энтеровирус, парэховирус, • Если индицирован • ЭБВ/ЦМВ (особенно если ослабленный иммунитет) • ЧВГ 6,7 (особенно если ослабленный иммунитет или дети) • Корь, эпид.паротит (если клинически индицированы) • Парвовирус В 19 • Хламидия (если клинически индицированы)

36. Особые обстоятельства:-Бешенство, вирус Западного Нила, вирусный энцефалит, передаваемый клещами(при адекватном выделении)-Исследование антителВирусы: IgMи IgGв СМЖ и сыворотке (острые и выздоравливающие), антитела к ВПГ 1 и 2, ВВО, ЦМВ, ЧВГ6, ЧВГ7, энтеровирусы, РСВ, парвовирус В19, аденовирус, вирус гриппа А и В;-Выявление антител в сыворотке идентифицирует инфекцию(прошедшее или недавнее в зависимости от типа антител), но необязательна возможность этого вируса как причина заболевания ЦНС-Если ассоциирование с атипичной пневмонией, сыворотка исследуется для-серологии микоплазмы и холодовый агглютинин-серологии Хламидии

37. Дополнительные исследования (это устанавливает системные инфекции, но не обязательно как причина заболевания ЦНС)-Мазок из зева, назофарингеальный аспират, мазок из прямой кишки-ПЦР/культура мазка из зева, мазок из прямой кишки на энтеровирусы-ПЦР мазка из зева на микоплазмы, хламидии-ПЦР/выявление антигена назофарингеального аспирата на респираторные вирусы, аденовирусы, вирус гриппа (особенно у детей)-Везикулярная электронная микроскопия, ПЦР и культура -Пациенты с герпетическим поражением (для ВПГ, ВВО)-Дети с поражением руки, ноги и рта (для энтеровирусов)-Биопсия головного мозга-Для культуры, электронной микроскопии, ПЦР и иммуногистохимического исследования

38. Рисунок 4. Т2-нагруженное МРТ сканирование, показывающее гиперинтенсивность правой височной доли у пациента с герпетическим энцефалитом

39. Таблица 8. Возможные варианты лечения, рассматриваемые при энцефалитах (модифицированные Бусом и Эсири)

41. Практические особенности • Все больные с лихорадочными заболеваниями и нарушением поведения или сознания должны быть обследованы на инфекцию центральной нервной системы (ЦНС),за исключением чёткого обоснования или другого диагноза. • Пациенты с подозрением на инфекцию ЦНС нуждаются в люмбальной пункции без промедления, за исключением показания к КТ головного мозга как первичного. • Пациенты с менингококковой сыпью и/или сепсисом должны немедленно получать антибиотики, но для большинства других пациентов исследование посредством люмбальной пункции должно быть возможным до начала лечения.