1 / 20

Niels Grarup Steno Diabetes Center

The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives for common polygenic disorders. Niels Grarup Steno Diabetes Center. Type 2 diabetes – en hastigt voksende folkesygdom. Genetisk risikobaggrund. Miljømæssige

kovit
Download Presentation

Niels Grarup Steno Diabetes Center

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives for common polygenic disorders Niels Grarup Steno Diabetes Center

  2. Type 2 diabetes – en hastigt voksende folkesygdom Genetisk risikobaggrund Miljømæssige risikofaktorer • Øget energiindtag • Fysisk inaktivitet • Lav fødselsvægt • Insulinresistens • Nedsat insulinsekretion • Fedme • Lav fødselsvægt

  3. Hvorfor finde risiko-gener for type 2 diabetes? Molekylær forståelse Individualiseret genetisk prædiktion Forbedret forståelse af miljømæssige risikofaktorer Rationel klassifikation og farmakogenetik Nye mål for lægemidler Nye lægemidler Øget motivation for forebyggelse Individualiseret behandling og forebyggelse

  4. Formål • Vurdere den kombinerede effekt af genvarianter med repliceret association til type 2 diabetes på risiko for type 2 diabetes • Undersøge interaktionen mellem risiko-genvarianter

  5. Udvælgelse af replicerede type 2 diabetes genvarianter

  6. COOH NH S HO Transskriptionsfaktor PPAR har multiple effekter Glitazoner Fedtsyrer PPAR Fedtcelle-differentiering Cancer Insulin- virkning Inflammation Lipidmetabolisme

  7. PPARG Pro12Ala associerer med type 2 diabetes, fedme og insulinresistens ATG Ex2 Ex1 Ex3 Ex4 Ex5 Ex6 Ex7 Kromosom 3p25 Pro12Ala • Type 2 diabetes • Nedsat insulinfølsomhed • Fedme

  8. KIR6.2 er en vigtig del af den ATP-følsomme kaliumkanal i de insulinproducerende beta-celler Glukoseoptag ↑ ATP/ADP KATP kanal lukker Membran depolarisering ↑Ca2+ influx Insulinsekretion Gloyn et al. 2004 N Engl J Med 350: 1838-1849

  9. I KCNJ11, som koder for KIR6.2, findes en aminosyrevariant, Glu23Lys, der associerer med type 2 diabetes og nedsat insulinsekretion ATG Exon 1 Kromosom 11p15.1 Glu23Lys • Type 2 diabetes • Nedsat insulinsekretion

  10. Transskriptionsfaktoren TCF7L2 – mulige funktioner Organo-genese Cancer WNT signalering TCF7L2 Cellevækst og - differentiering ↓GLP-1 ekspression ↓Insulin- sekretion?

  11. TCF7L2 rs7903146 associerer med type 2 diabetes, nedsat insulinsekretion og lavere BMI ATG Ex 1-3 Ex 4 Ex 5 Ex 6 Exon 7-15 Kromosom 10q25.3 rs7903146 • Type 2 diabetes • Nedsat insulinsekretion • Lavere BMI blandt type 2 diabetes-patienter

  12. Studiepopulation • 1292 patienter med type 2 diabetes rekrutteret på Steno Diabetes Center • 4682 kontrolpersoner med normal glukose-tolerance fra det populationsbaserede Inter99 studie undersøgt på Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed i Glostrup

  13. Association af individuelle genvarianter med type 2 diabetes blandt danskere * additiv genetisk model justeret for køn, alder og BMI

  14. Ingen interaktion mellem de udvalgte genvarianter

  15. Høj forekomst af type 2 diabetes blandt bærere af multiple risiko-alleler 1800 N Type 2 diabetes 1600 Normal glukose-tolerance 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Antal risiko-alleler 0 1 2 3 4 5 6 OR 2,1 6% 9% 0,3% OR 5,9 1%

  16. Additiv effekt af multiple risiko-genvarianter for type 2 diabetes Prævalens af type 2 diabetes Odds ratio 1,28 pr. risko-allel (95% CI 1,19-1,37; P < 10-10) 0,30 0,25 0,20 0,15 0 el. 1 2 3 4 5 el. 6 Antal risiko-alleler

  17. Den prædiktive værdi af genvarianterne er endnu utilstrækkelig til at identificere type 2 diabetes Receiver Operator Characteristics kurve 1,0 Ingen skelnen AUC = 0,5 Sand positiv rate (sensitivitet) 0,8 Mammografi screening AUC ~ 0,9 0,6 0,4 0,2 Tre diabetes genvarianter AUC = 0,57 0 0,2 0,6 0,8 0 0,4 1,0 Falsk positiv rate (1 – specificitet)

  18. Konklusion • Mindst tre genvarianter er vist at associere til type 2 diabetes repliceret i flere studier • Ingen evidens for interaktion mellem de kendte type 2 diabetes risiko-genvarianter • Kombination af risiko-genvarianter identificerer subgrupper med markant øget risiko for type 2 diabetes • Den prædiktive værdi af genetisk testning med de undersøgte genvarianter er på nuværende tidspunkt utilstrækkelig for identifikation af individer i høj risiko for type 2 diabetes

  19. Perspektiver 1,0 • Kombination af mange risiko-genvarianter forbedrer risikovurderingen og optimerer intervention mod type 2 diabetes 0,8 • Hel-genoms associationsstudier vil bidrage med yderligere risiko-genvarianter i patogenesen til type 2 diabetes 0,6 ~ 20 genvarianter (Yang, Am J Hum Genet 2003) 0,4 0,2 0 0,2 0,6 0,8 0 0,4 1,0 SLC30A8 HHEX EXT2 LOC387761

  20. Tak 

More Related