产前筛查与产前诊断

1. 产前筛查与产前诊断 宜昌市第一人民医院妇产科 佐满珍

2. 遗传病的危害 统计资料 • 我国人口中有20%-25%的人患有各种遗传病！其中单基因遗传病约3%-5%，多基因遗传病约15%-20%，染色体异常遗传病约0.5%-1%。 • 每年新出生的儿童中，有先天性缺陷的约1.3%，其中70%～80%是遗传因素所致。在自然流产儿中，约50%是染色体异常引起的！ • 我国人口中患21三体综合症的人就在100万以上。

3. 为什麽要开展产前筛查及诊断 • 我国每年出生先天畸形儿约有20－30万(生下肉眼可见的) • 先天残疾儿童总数高达80—120万(加上出生后数月和数年才显现出来的缺陷) • 我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过2亿元， • 先天愚型的治疗费超过20亿元， • 先天性心脏病的治疗费高达120亿元。 • 我国出生缺陷的现状已不仅仅是一个严重的公共卫生问题，已成为影响我国经济发展和人们正常生活的社会问题。

4. 孕前咨询:您能回答以下两个问题吗？ • ①一妇女曾生育过一先天愚型患儿，现再妊娠， 惧怕再生同病患儿，前来咨询如何了解此胎情况呢？ • ②对夫妇曾生育过一个无脑儿，拟再生育，前来咨询是否会再生育先天性畸形儿，几率多少？孕后如何排查？。 　　

5. 目的 • 了解遗传咨询、遗传筛查与产前诊断的意义 • 了解产前诊断的对象及疾病种类 • 熟悉遗传咨询的步骤 • 熟悉遗传筛查的手段 • 熟悉遗传咨询的范畴

6. 一、遗传咨询genetic counselling • 定义：由从事医学遗传的专业人员或咨询医师，对咨询者就其提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率、防治等问题予以解答，并就咨询者提出的婚育问题提出建议和具体指导供参考。

7. 哪些人要进行遗传咨询？ • 夫妻同居一年未采取避孕措施未怀孕者； • 女方35岁以上，男方40岁以上高龄对象； • 曾有不明原因流产、死胎、死产史者； • 本人或家族中有染色体异常者； • 已发生过母儿血型不合者； • 本次或上一次发生羊水过多或过少者； • 接触大量有毒有害环境因素以及患较严重病毒感染的孕妇者； • 医生认为应做咨询和产前诊断者

8. 1、遗传筛查genetic screen ———产前筛查 • 孕早期筛查:血清学+超声形态学 • 孕中期筛查:血清学+超声形态学

9. 2、目的：减少残疾儿的出生，提高人口素质 • 理论上讲，每一位孕妇都有必要参加遗传筛查 !

10. 3、遗传筛查方案的标准 • 被筛查疾病在被筛查人群中应有较高的发病率；严重影响健康； • 筛查出后，有治疗或预防的方法 • 筛查方法应是非创伤性的、容易实施、且价格便宜 • 筛查方法应统一，易于推广；易于为被筛查着接受； • 被筛查者应自愿参与，做到知情选择；并为被筛查者提供全部有关医学信息和咨询服务

11. 4、出生缺陷病因 • 遗传因素 25﹪ • 环境因素：接触化学物品，放射性物质或各种感染 10 ﹪ • 环境与遗传的共同作用 65 ﹪

12. 5、出生缺陷的预防 • 一级预防（孕前干预） 针对各种可能导致出生缺陷的原因在孕前采取各种有效措施，防止出生缺陷的产生，这是预防出生缺陷最关键的环节,也应该是最有效的途径。

13. 5、出生缺陷的预防 • 二级预防: 实施“产前诊断管理办法”，建立全国性产前诊 断网络，实现产前筛查诊断的有机结合。

14. 5、出生缺陷的预防 • 三级预防: 使出生缺陷及时得到治疗和控制，开展新生儿和婴幼儿体系体检 。

15. 6、 遗传筛查的主要病种 • 唐氏综合症（21-三体综合征） • 神经管畸形 • 爱德华氏综合症（18-三体综合征）

16. 7、 筛查≠确诊 • 产前诊断本着自愿参加的原则，由医务人员指导您开展产前保健。可能出现假阳性和假阴性 • 对于高危孕妇最后确诊还需要做羊水穿刺，行羊水染色体检查

17. 妊娠早期孕妇体内血清标志物 • 时间: 孕8-14周 • 标志物 MoM值 水平 • PAPP-A 0.43 ↓ • Free-HCGβ 2.0-2.5 ↑ • 1:300为截点 • 检出率:63% • 及早发现,实行人工流产.

18. 妊娠早期孕妇超声形态学 • 超声时间:孕9-13末周 • 颈背透明带(nuchal translucency, NT) • NT：≥3mm风险6% • NT: ≥4mm风险飙升31% • NT: ≥7.5mm风险50%

19. 妊娠早期超声发现异常 • 胎儿鼻骨缺乏 • 95%以上胎儿鼻骨在孕9-13周末可观察 • 21-三体胎儿中，60-70%胎儿鼻骨缺失， 结合血清学检查，检出率可达95%-97% • 18-三体胎儿中，50%鼻骨缺失 • 13-三体胎儿中，30%鼻骨缺失

20. 妊娠中期的孕妇体内血清标志物 • 时间: 怀孕15-20周，有二联或三联 • 标志物 MoM值 水平 • AFP 0.7-0.8 ↓ • uE3 0.6 ↓ • HCG 1.8 ↑ • 截断点：1：270 • 检出率：67%患儿 • 假阳率：5%

21. 超声波检查在胎儿畸形产前筛查中有重要作用 • 长期高分辨率超声波 图像可进一步提供 胎儿解剖学信息 • 1次妊娠建议至少 3次超声检查

22. 建议3次超声检查时间 • 孕18—22周：最佳检出期，查大多畸形。 • 孕32—34周：查出部分畸形 • 孕38—39周：再次确认有无畸形，监测胎儿生长发育、胎盘、羊水

23. 产前筛查流程图 孕妇 产前检查门诊 采集标本 产前检查实验室 高风险 低风险 B超核准孕周 继续妊娠 重新测定风险 随访 高风险 产前诊断

24. 二、产前诊断prenatal diagnosis • 在胎儿出生之前应用各种先进的检测手段、测定血、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术， • 了解胎儿在宫内的发育状况， • 分析胎儿染色体核型有无异常 • 检测胎儿细胞的生化项目和基因，对先天性和遗传性疾病做出诊断 。 • 产前诊断是预防有严重遗传性疾病或先天性缺陷胎儿出生的一项有效而可靠的措施，使优生和提高人口质量的重要保障之一

25. 产前诊断对象 • （1）夫妇之一有染色体异常（数目或结构），或生育过染色体病患儿的孕妇，特别是表型正常，而具有染色体异常的携带者。 • （2）夫妇之一为某种单基因病患者，或曾生育过单一单基因病患儿的孕妇。 • （3）夫妇之一有神经管畸形或生育过神经管畸形儿的夫妇。 • （4）不明原因的自然流产、畸胎史、死产或新生儿死亡史的孕妇。

26. 产前诊断对象 • （5）羊水过多的孕妇。 • （6）夫妇之一有致畸因素接触史。 • （7）大于35岁的高龄孕妇。 • （8）具有染色体断裂综合征家系的孕妇。 • （9）具有遗传病家族史又属于近亲婚配的孕妇

27. 常用产前诊断技术 • 影像学诊断 • 细胞学诊断 • 生化检查 • 基因诊断

28. 影像学诊断：B超 • 图像清晰，分辨力强，应用广泛。 • 可发现胎儿体表畸形， 内脏畸形，测定胎儿 指标判断有无生长迟缓， 判断有无与肢体畸形 有关的疾病。

29. 细胞学检查 • 染色体核型分析 • 染色体显带技术 • 高分辨率显带技术 • 原位杂交技术

30. 生化诊断 • 测定血、尿、红细胞、白细胞、皮肤或纤维细胞中酶和蛋白质或中间代谢产物 血氨基酸分析 • 血红蛋白测定 • 酶活性测定

31. 基因监测 • DNA分子杂交 • 限制性内切酶 • PCR技术检测DNA

32. 产前诊断疾病 • 染色体病 • 性连锁遗传病 • 遗传性代谢缺陷病 • 非染色体性先天畸形

33. 现在您能回答之前的问题了吗？ • 其一 一妇女曾生育过一先天愚型患儿，现再妊娠，惧怕再生同病患儿，她该怎么办呢？ • 患儿呈特殊面容： • 眼裂小，低鼻梁，颌小， • 舌常外伸，拇指与小指短， • 常伴心脏病和其它疾病， • 智力下降。

34. 优生学创始人 英国学者高尔顿在1883年首先提出“优生学”一词 ：即运用遗传学原理改善人类遗传素质的科学。 高尔顿（S.F.Galton)

35. 唐氏综合征 • 是人类最常见的一种染色体病。由于在配子（生殖细胞）形成期或核子期（约在受精后24小时内）细胞内多了一条 21号染色体

36. 母亲生育年龄与21三体综合征发病率之间的关系母亲生育年龄与21三体综合征发病率之间的关系

37. 患儿及母亲染色体检查 • 先核实患儿核型是否21三体性。如果证实核型为47，XX（XY），＋21，则其再发风险为1／650～1／1000。如果此妇女已32岁则再发风险会增加至1／100（即6倍到10倍）。 • 又如发现母亲为易位型携带者，则风险率大大增高，此时应嘱该妇女作绒毛、羊水细胞的产前细胞遗传学诊断。

38. 如何才能确诊胎儿患有染色体疾病 • 确诊唯一的方法: 当您得到一个筛查阳性结果时，必须通过绒毛或羊水穿刺获取胎儿细胞,并进行胎儿细胞染色体核型分析作出最后的明确诊断。 • 绒毛采检术：在怀孕8～10周期间做 • 羊膜腔穿刺: 时间: 娠16－20周进行。 方法: 需B超引导 羊水量: 约20mL。离心、胎儿细胞进行培养和分析 出结果 : 3－4周，

39. 现在您能回答之前的问题了吗？ • 其二 一对夫妇曾生育过一个无脑儿，拟再生育，前来咨询是否会再生育先天性畸形儿。

40. 现代遗传学之父 孟德尔Gregor Mendel • 单纯性无脑儿（不伴其他畸形）属多基因遗传病，其发病率在中国北方较高，与其他开放性神经管畸形一起统计可达1％以上，南方较少。 • 其再发风险（包括其他开放性神经管缺损）为5％左右。如在其他亲属中有神经管缺损，则再发风险按下表经验风险概率估计。 • 患者 再发风险率 （％） • 一个同胞 5％ • 两个同胞 12％ • 一个二级亲属 2 ％ • 一个三级亲属 1％ • 双亲之一 4 ％ • 一般性的再发风险估计不会使咨询者满意，应告诉咨询者本病产前诊断的可行性及可靠性，以解除其精神压力

41. 神经管畸形Neural tube defects • 是一组主要包括无脑畸形和脊柱裂等疾病的严重出生缺陷,大约1500个出生婴儿中有一个婴儿发生脊柱裂

42. 化学污染 放射性污染 开放性神经管畸形（ONTD） • 基于不同人群，发生率为1/1000 • 95﹪的ONTDS是偶然发生的 ,无家族史 • 基因和环境因素可发产生影响

43. 有关脊柱裂咨询 • 如果妇女生育过一个脊柱裂婴儿，再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险性增大。约1/40的可能。 • 如果生育过二个脊柱裂的婴儿，再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险 约1/20个可能。 • 妇女有某些慢性健康问题，包括糖尿病，癫痫（服用某些搞癫痫药物）都会增加生脊柱裂婴儿的危险性，约1/100。

44. 18 三体综合征 • 18 三体综合征 (trisomy 18 syndrome) 的发病率为 1/5000-1/7000 • 女婴多于男婴 (3:1) ， 1 年以上存活率仅 5 ％。 • 80% 患者的核型为 47 ， XX(XY), +18, 症状典型

45. 18 三体综合征 • 主要表型为生长发育迟缓，典型面部特征( 眼距宽、小耳或低位耳、小嘴、小颚、小下颌 ) ，肌张力亢进，特殊握拳姿势：第 3 、 4 指贴掌心，第 2 、 5 指重叠其上，智力低下，常有唇裂和 / 或腭裂，足内翻，摇椅型足底，手掌纹理示高三叉点 t”，手指弓型纹多，先天性心脏病等。

46. 18 三体综合征 • 本病缺乏根治办法，常死于某些严重的并发症，选择性流产是减少本病发生的唯一办法。 • 与唐氏征的产前筛查相似，通过 孕早、中期 测定母血中的生化标志物,对筛查阳性者进一步进行 产前诊断

47. 几种临床常见问题咨询

48. 常染色体隐性代谢病咨询 • 已生过一个常染色体隐性代谢病患儿（如白化病、先天性聋哑、侏儒、苯丙酮尿症等）的母亲，再次生育时孩子的发病率为25%。

49. 性连锁疾病咨询 • 孕妇为严重的性连锁疾病（如血友病）患者 男性胎儿全部是患儿，女性胎儿为在病基因的携带者； • 如果孕妇为性连锁疾病基因的携带者，则男性胎儿是患儿的风险为50%。

50. 单脐动脉 • 其发生有两种假说 • 一种：先天性未发育，从胚胎发育开始就只有一条脐动脉。 • 另一种：开始发育时有两条，以后有一条继发萎缩而逐渐消失。 • FOX学者在显微镜下观察大多数只有一条A，完全无第二条A的痕迹，少数病例在显微镜下有一条细小而萎缩闭锁的血管。