ارزیابی مقایسه ای تاثیر تجویز متیل پردنیزولون مولتي دوز با متيل

2. Comparative evaluation of effects of multidose versus single dose methylprednisolone on clinical outcome after pediatric cardiac surgery ارزیابی مقایسه ای تاثیر تجویز متیل پردنیزولون مولتي دوز با متيل پردنيزولون تك دوز در عواقب باليني پس از عمل قلب باز اطفال اساتيد راهنما: جناب آقای دكتر قاسم سلطاني جناب آقای دكتر محمد عباسی تشنیزی استاد مشاور: سرکار خانم دكتر ناهید زیرک ارائه دهنده: دكتر محمودگنجيفرد

3. مقدمه • دستگاه پمپ قلبی ریوی ضمن برقراری خونرسانی بافتی و تامین نیازهای گردش خونی و اکسیژناسیون هموگلوبین، دسترسی به حفرات و دریچه های قلبی را فراهم ساخته و تامین فیلد مناسب جراحی را برای انجام اعمال جراحی با دقت و صحت بیشتر ممکن می سازد. • لکن به موازات این مزایا، پمپ قلبی ریوی یک پاسخ التهابی سیستمیک را ایجاد میکند که اتیولوژی آن مولتی فاکتوریال بوده و شامل تماس خون با سطوح و شرایط غیر فیزیولوژیک، ترومای جراحی، ایسکمی و رپرفیوژن، تغییرات دمای بدن و رلیز اندو توکسین ها می باشد این پاسخ التهابی شباهت زیادی به پاسخ التهابی در سپسیس، سوختگی و مولتیپل تروما دارد و باعث آسیب ارگانهای هدف می شود.

5. اهداف و فرضيات • الف) هدف كلي: تعیین و مقایسه آثار بالینی پاسخ التهابی سیستمیک پس از اعمال جراحی بیماری های قلبی در بیمارانی که متیل پردنیزولون قبل و حین عمل را دریافت کرده اند(گروه1 یاMPI ) با بیمارانیکه این دارو را فقط حین عمل دریافت نموده اند (گروه2 یا MI)

6. اهداف و فرضيات • اهداف اختصاصي: • تعیين و مقایسه میزان تب و درجه حرارت مركزي در ICU در گروه 1و2 (درجه حرارت پیک و متوسط طی 24 ساعت اول) • تعیين ومقایسه مدت زمان تهویه مکانیکی در ICU پس از جراحی در گروه 1و2 • تعیين ومقایسه مدت اقامت در ICU در گروه 1و2 • تعیين و مقایسه میزان استفاده از دارو های اینوتروپ در گروه 1و2

7. اهداف و فرضيات • اهداف كاربردي: • انتخاب و استفاده از روش برتر در کاهش پاسخ التهابی سیستمیک و آثار وعلائم بالینی ناشی از آن به منظور بهبود برونداد و کاهش مرگ و میر بیماران.

8. فرضيات يا سؤالات تحقيق: • - میزان پاسخ التهابی سیستمیک بیماران در دو روش (تجویز متیل پردنیزولون قبل و حین عمل و تجویز متیل پردنیزولون فقط حین عمل ) یکسان می باشد • - مدت زمان ونتیلاسیون مکانیکی در ICUپس از عمل در دو گروه یکسان می باشد • - مدت اقامت در ICU در دو گروه یکسان می باشد • -میزان افزایش درجه حرارت (تب )در 24 ساعت اول پس ازعمل در دو گروه یکسان می‌باشد (درجه حرارت پیک و متوسط 24 ساعته ) • میزان استفاده از دارو های اینوتروپ در دو گروه یکسان می باشد

9. تعریف واژه‌هاي كليدي: • متیل پردنیزولون: نوعی داروی گلوکوکورتیکوئید یا کورتیکو استروئید سیستمیک که پردنیزولون در کربن شماره 6 حلقه B متیله شده است. • پاسخ التهابی سیستمیک (SIR):التهاب و پاسخ های التهابی در اعمال جراحی قلبی که ناشی از آسیب بافتی و چرخه ی بای پس قلبی ریوی می باشد و منجر به آثار بالینی ناخواسته می شود • بای پس قلبی ریوی (CPB):روشی برای انجام وظایف مکانیکال قلب و تبادل گازی ریه به منظور ایجاد شرایط مناسب برای ایست قلبی و انجام آسان تر جراحی قلب. • بیماریهای مادرزادی قلبی(CHD):بیماری‌های ساختمانی دریچه ای و غیر دریچه ای قلب و عروق بزرگ که باعث اختلال در چرخه سیرکولاسیون و بعضا سیانوز شده است. • ونتیلاسیون مکانیکی (MV) :اعمال تهویه کمکی به وسیله دستگاه ونتیلاتور • تب FEVER)):درجه حرارت رکتال مساوی یا بیشتر از 38 درجه سانتیگراد

10. کلیات بیماریهای مادرزادی قلب: • شیوع: 7 تا 10 مورد در هر 1000 تولد زنده. بیماریهای مادرزادی قلب شایعترین بیماریهای مادر زادی اند و 30 % کل بیماریهای مادر زادی را تشکیل می دهند. • انواع: - سیانوتیک(باکاهش یا افزایش جریان خون ریوی) -غیر سیانوتیک(با افزایش بار حجمی یا فشاری)

11. تقسیم بندی و میزان بروز بیماری های مادر زادی قلب

12. علايم و نشانه هاي بيماري مادرزادي قلب

13. کلیات پمپ قلبی ریوی: CPBشكلي از سيركولاسيون در خارج بدن است كه در آن خون بيمار در خارج از سيستم عروقي جریان می یابد و عملكرد قلب، ريه و به ميزان كمتري كليه موقتاً با تكنولوژي جايگزين تقبل مي شود. هدف از CPB تامين محيط عاري از خون و بي حركت براي جراح يا خارج سازي خون از فضاي مورد نظر جراح است. وظيفه پمپ: 1- بر قراري اکسيژناسيون 2- تامین گردش خون بافتي اجزای پمپ : 1-پمپ شرياني 2-تيوبيينگ 3-اکسيژناتور 4-فیلتر لاین شريانی 5-تبادل گرگرما

15. متغيرهايي كه بر پاسخ التهابي پمپ باي پس قلبي- ريوي تأثيرگذار است

16. بررسی متون

17. بررسی متون • درمطالعه valerieA.cshroderو همكاران كه درسال 2003انجام شده بررسي مدخله اي برروي 29بيمار كانديد جراحي قلب تحت cpBانجام گرفته كه دردوگروه متیل پردنیزولون (MP)حين عمل یا گروه یک شامل15نفرومتیل پردنیزولون مولتي دوزيعني قبل وحين عمل یا گروه دوشامل14نفرصورت گرفته و مدياتور هاي التهابي و نيز آثار باليني التهاب سيستميك(تب، مصرف اينوتروپ و مدت زمان اقامت درICU و تهويه مكانيكي و میزان نیاز به مایع وریدی و LCOS) مقايسه شده كه درگروهي كه MP مولتي دوز دريافت كرده اند كمترازگروهي بوده كه فقط حين عمل MP گرفته اند .

18. بررسی متون • کلیرانس کراتی نین در گروه دو بیشتر از گروه یک بوده لکن تفاوت معنی دار نبوده (P=0.59). مصرف اینوتروپ در گروه دو کمتر بوده لکن تفاوت معنی دار نبوده(P=0.37).میزان نیاز به مایع وبالانس مثبت مایع در گروه یک با تفاوت معنی داری بیشتر از گروه دو بوده است(به ترتیب P=0.027 وp=0.029)و برون ده ادراری گرچه در گروه دوبیشتر بوده لکن تفاوت معنی دار نبوده (p=0.31). مدت اقامت درICU در گروه دو1.7 ±4.4روز و در گروه یک2.8± 6.1روز بوده.مدت ونتیلاسیون مکانیکی در گروه دو52 ±74ساعت و در گروه یک71± 85ساعت بوده.میزان LCOS (سندرم برون ده قلبی پایین) در گروه دو 14% یعنی دو نفر از 14 نفر ودر گروه یک40% یعنی در6 نفر از15 نفردیده شده (P=0.043).

19. روش کار • نوع مطالعه: • کار آزمایی بالینی تصادفی(RCT) • جمعيت مورد مطالعه: • کودکان کمتر از 5 سال مبتلا به بیماریهای مادر زادی قلبی که کاندید عمل جراحی قلبی تحت بای پس قلبی ریوی در بیمارستان امام رضا(ع)مشهد می باشند • روش نمونه گيري: • نمونه گیری دو مرحله ای است در مرحله اول غیر احتمالی مبتنی بر هدف و در مرحله دوم تخصیص تصادفی است بدین ترتیب که اولین بیمار به صورت تصادفی به گروه یک یا دو منتسب می شود و بعد از آن به صورت یک در میان بیماران در یکی از دو گروه قرارداده می شوند

20. روش کار • حجم نمونه: • برای تعیین حجم نمونه در هر گروه از نتایج مطالعه Valerie A. Schroederو همکاران که شباهت زیادی به مطالعه ما دارد استفاده شده است.در این مطالعه طول اقامت در ICUدر دو گروه به شرح زیر است

21. روش کار برای تعیین حجم نمونه در هر گروه از فرمول استفاده می کنیم. • با استفاده از نتایج فوق و با در نظر گرفتن 0/05= و 0/2=  α

22. روش اجرای طرح: • مطالعه شامل 60 کودک بیمار مبتلا به بیماریهای مادرزادی قلبی با سن 0 تا 5 سال می باشد که طی شش ماهه دوم سال 89 وششماهه اول سال 90 در بیمارستان امام رضا (ع) مشهدتحتعمل جراحی قلبی بابای پس قلبی ریوی قرار گرفته اند .بیماران به صورت راندوم در دو گروه متیل پردنیزولون قبل و حین عمل (MPI)یا گروه یک و متیل پردنیزولون حین عمل (MI)یا گروه دو قرارمی گیرند . گروه اول 4 ساعت قبل از عمل متیل پردنیزولون وریدی به میزان mg/kg 30 را دریافت می کنند و حین عمل نیز همین میزان دارو را در مایع prime دریافت می کنند. و گروه دوم فقط mg/kg 30 متیل پردنیزولون حین عمل درمایع پرایم می گیرند . مدت کلامپ آئورت و مدت بای پس ثبت می شود . پس از عمل در آی سی یو میزان حرارت (پیک و متوسط24 ساعت –میزان دمای رکتال هر ساعت اندازه گیری می شود ومتوسط 24ساعته بر این اساس محاسبه می گردد)

23. روش اجرای طرح: • مدت ونتیلاسیون ومدت اقامت درICUو میزان استفاده از داروهای اینوتروپ بررسی می شود و در دو گروه با هم مقایسه می گردد . ارسال نمونه خون جهت انجام آزمایشات پاراکلینیک شامل WBC,BUN, creatinine و CRP صبح روز بعد از عمل یعنی حدودا 18 تا24 ساعت پس از عمل انجام گرفته و با مقادیرقبل از عمل مقایسه میشود. با توجه به اینکه موارد فوق الذکر نشان دهنده میزان آسیب بافتی و پاسخ التهابی است ، وجود تفاوت معنی دار در بروز این آثار نشان دهنده تاثیر متفاوت دو نوع تجویز پردنیزولون را نشان خواهد داد .

25. معيارهاي ورود و خروج مطالعه • معیار ورود :کودکان 0 تا 5 سال (60ماه کامل) مبتلا به بیماریهای مادر زادی قلبی که کاندید عمل جراحی قلب تحت بای پس قلبی ریوی می باشند. • معیارهای خروج :حساسیت به کورتیکو استروئید، دریافت کنندگان مزمن کورتیکواسترویید یا هر بیماری زمینه ای اختلال در کورتیکو استروئیدها، کسانی که حین عمل آپروتینین دریافت کرده اند ، متبلایان به دیابت و سپسیس وGI Bleeding ، ایست قلبی یک هفته قبل از عمل.

26. شيوه گردآوري اطلاعات: • میدانی وآزمایشگاهی • ابزار گردآوري اطلاعات: • پرسشنامه ومشاهده

27. جدول متغيرها

28. روش تجزیه و تحلیل داده ها و بررسی آماری • داده ها با استفاده از نرم افزار SPSS15 تجزیه و تحلیل شد. • برای مقایسه متغیرهای کمی ابتدا با استفاده از آزمون کولموگروف اسمیرنف از نظر برخورداری از توزیع نرمال بررسی شد و در صورت برخورداری از توزیع نرمال ،از آزمون تی مستقل ودرمواردعدم برخورداری از توزیع نرمال ازآزمون من ویتنی برای تجزیه وتحلیل داده ها استفاده شد. • در تمام موارد p<0.05بعنوان سطح معنی دار در نظر گرفته شده

30. نتایج

31. 48 نمودار 3-1 توزیع فراوانی سن (ماه ) در دو گروه مداخله(0/70)

32. نمودار3-2توزیع فراوانی جنسیت در دو گروه مداخله(0/91)

33. 11 11 15 نمودار 3-3 توزیع فراوانی گروههای وزنی (کیلوگرم ) در دو گروه مداخله(0/82)

34. 35 نمودار 3-4 توزیع فراوانی گروههای زمان بای پس ( دقیقه) در دو گروه مداخله

35. 72 نمودار 3-5 توزیع فراوانی گروههای مدت اقامت(ساعت) در در دو گروه مداخله

36. 10 نمودار 3-6 توزیع فراوانی گروههای مدت ونتیلاسیون ( ساعت) در دو گروه مداخله

37. 200 نمودار 3-7 توزیع فراوانی گروههای میزان داروی اینوتروپ(میلی گرم) در دو گروه مداخله

38. جدول 3-1 . مقایسه میانگین و انحراف معیار سن و وزن بیماران در دو گروه مطالعه شده *Independent T test ¥Mann-Whitney U Test

39. جدول 3-2. مقایسه میانگین و انحراف معیار زمان بای پس ، زمان ونتیلاسیون و میزان اینوتروپ بیماران در دو گروه مداخله *Independent T test ¥Mann-Whitney U Test

40. جدول 3-3 . مقایسه میانگین و انحراف معیار اقامت در ICU ، بیشترین دما و میانگین دمای بیماران در دو گروه مداخله *Independent T test ¥Mann-Whitney U Test

41. جدول 3-4 مقایسه میانگین و انحراف معیار میزان WBC ، اوره و کراتینین قبل و بعداز عمل وCRP بعداز عمل در بين دو گروه مداخله *Independent T test ¥Mann-Whitney U Test

42. جدول 3-5 مقایسه میانگین و انحراف معیار میزان WBC ، اوره و کراتینین قبل و بعد از عمل در هر يك از گروههای مداخله ¥Willcoxacon test *Paired T-Test

43. نتيجه گيري • در این مطالعه ماتفاوت معیارهای بالینی شامل مدت اقامت در ICU،مدتتهویه مکانیکی،درجه حرارت متوسط و پیک ونیاز به اینوتروپ ونیز معیارهای آزمایشگاهی شامل CRP,BUN,creatinineجزئی بوده وفاقد ارزش آماری میباشد.صرفا افزایش WBC در گروه MI بطور معنی‌داری نسبت به گروه MPI بیشتر بوده است.هیچ موردی از dehiscence وعفونت زخم. هیپرگلیسمی مقاوم وشدید ویا هیپرتانسیون پایدار مشاهده نشده است.

44. محدودیتهای مطالعه • از آنجائی که تجویز متیل پردنیزولون حین عمل در مایع prime در این مرکز همانند بسیاری از مراکز جراحی قلب اطفال روتین میباشد لذا بخاطر ملاحظات اخلاقی وپرهیز از عوارض شناخته شده التهاب ناشی از پمپ قلبی ریوی ،حذف این دوز و محروم سازی گروهی از بیماران از استروئید جهت تشکیل گروه شاهد( بدون دریافت متیل پردنیزولون) مقدور نبود. • گرچه درصد بالایی از بیماران را درهر دو گروه بیماران مبتلا به ASD و VSD تشکیل میدادند لکن بخاطر تنوع این بیماریهای مادرزادی و همراهی هر یک از این اختلالات با اختلالات قلبی دیگر از جمله PS ,TOF,PDA با شدت وضعف متفاوت و نیز همراهی این بیماریهای قلبی مادر زادی با دیگر اختلالات ساختمانی و ژنتیکی و کروموزومی که هر یک از آنان background خاصی را برای بیمار طراحی میکند لذا همگن سازی دقیق بیماران از این بابت میسر نبود. از طرفی کیفیت و میزان ترمیم جراحی بعمل آمده ومیزانی از نواقص که باقی مانده میتواند اثر مستقیم و واضحی بر عواقب بالینی بیماران داشته باشد.

45. پیشنهادات: • 1-با عنایت به نتایج حاصل از این تحقیق ونیز نتایج حاصل از بررسی همراه که بر روی همین بیماران از نظر فاکتور های آزمایشگاهی بعمل آمده ونیز نظر به اینکه در مطالعه والری وهمکاران نیز تفاوتهای بین دو گروه در اکثر موارد از نظر آماری بی معنی بوده لذا در حال حاضر تجویز روتین متیل پردنیزولون مولتی دوز توصیه نمی شود. • 2-انجام تحقیقات وسیعتر با محدود سازی نوع بیماری های قلبی(صرفا 2 یا3 نوع شایعتر) و انتخاب دقیقتر بیماران بر مبنای وضعیت قبل از عمل .میزان نارسایی و هیپرتانسیون پولمونر . وجود یا عدم وجود سیانوزو... • 3-بررسی مقایسه ای متیل پردنیزولون با سایر استروئید ها از جمله دگزامتازون.

46. تشكر و قدرداني