Современные подходы к рациональному применению антибактериальных препаратов в стационаре

1. Современные подходы к рациональному применению антибактериальных препаратов в стационаре

2. Новые MRSA MRSA Нозокомиальные Внебольничные (HA-MRSA) (CA-MRSA)

3. Тенденции XXI века: Внебольничные MRSA • Штаммы генетически не связанные с госпитальными • Относятся к IV SCCmecтипу • Часто чувствительны к антибактериальным препаратам (кроме бета-лактамов) • Клиндамицин • Фторхинолоны • Высокая вирулентность: продуцируют лейкоцидин Пантона-Валентайна • Тяжелые и рецидивирующие инфекции кожи и МТ • Деструктивная пневмония • Инфекционный эндокардит у наркоманов • Широко распространены в США, (в РФ ?) • Режимы лечения не отработаны • Линезолид уменьшает продукцию ЛПВ [Rubinstein E, CID 2008; 46:S378-85]

4. S. aureusбактериемия: локусы инфекции Первичный локус Бактериемия Вторичный локус В/с катетеры Импланты Венозные тромбы Кожа и МТ - инфекции - раны - ожоги - пролежни - пирсинг - укусы Клапаны сердца Легкие В/в инъекции Клапаны сердца Легкие Кости/суставы Позвоночник - эпидур. пр-во - м/позв. диски Селезенка Почки Печень Кожа и МТ ЦНС

5. Частота осложнений S.aureus бактериемии • 724 пациента • Рецидив 9,7% • Осложнения 35,4% • Эндокардит 12% • Септический артрит 7,5% • Глубокие абсцессы 5,7% • Остеомиелит позв-ка 3,0% • Эпидуральный абсцесс 2,5% • Септич. тромбофлебит 2,3% • Абсцесс ягодицы 1,7% • Менингит 1,7% • Fowler V, Arch Intern Med 2003;163:2066 • 505 пациентов • Рецидив 8,3% • 79% тот же штамм • Медиана 36 дней (10-190) • Эндокардит 13% • 31% MRSA • Chang F-Y, Medicine 2003;82:333

6. Предикторы осложненной стафилококковой бактериемии Факторы рискаОтносительный риск Внебольничная бактериемия 3.08 Кожная сыпь 1.80 (+) Гемокультура через 48-96 ч после начала АБТ 4.94 Лихорадка > 72 часов 2.00 Fowler V, e.a. Arch Intern Med 2003;163:2066-72

7. Тактика ведения больных со S.aureus бактериемией Положительная гемокультура S.aureus (однократно!) Немедленная Повторные Обследование для АБТ - исследования уточнения первичного мин. 10-14 дн. гемокультуры локуса и метастатичес- ких очагов Cosgrove S & Fowler V. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 5):386-93

8. 5 условий 10-14-дневной терапии S.aureus бактериемии • В/в катетер или другой источник инфекции удален • ИЭ исключен по данным чрезпищеводной ЭХО-КГ • Отсутствуют импланты • Протезированный клапан • Кардиостимулятор • А-В фистула • Нормализация температуры и (-) гемокультура в течение 72 часов после удаления источника • Нет признаков метастатических очагов в других органах/тканях В остальных случаях лечение по программе ИЭ – 21-28 дней

9. Энтеробактерии: новые проблемы Klebsiella pneumoniae, E.coli Устойчивость к карбапенемам Карбапенемазы класса А Карбапенемазы класса В (металло-бета-лактамазы) KPC NDM (чувствительность к ингибиторам БЛ) (Тигециклин) (Тигециклин) (Колистин)

10. New “Superbug” – новая проблема? • 180 случаев инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими NDM-1 (Индия, Пакистан, Англия) • New Delhiметалло-бета-лактамаза • Преимущественно Klebsiella pneumonia и E.coli • Плазмидная локализация гена blaNDM-1 • Устойчивость in vitro ко всем антибиотикам, включая карбапенемы • Промежуточная чувствительность к тигециклину • Ни один из изучаемых на I-III фазах КИ антибиотиков не проявляет активность против NDM-1 • Lancet Infectious Diseases, 11 Aug 2010 • ESCMID Press Statement, www.escmid.org 10

11. Карбапенемазы энтеробактерий Тип карбапенемаз Группа А Группа В сериновые металло – БЛ Представители KPC, IMI NDM, VIM Повышение МПК ↔ или ↑ ↑ ↑ карбапенемов Чувств-ть к ингибиторам ДА НЕТ Ингибирование ЭДТА НЕТ ДА Активность тигециклина ++ +/-

12. Возможности терапии продуцентов карбапенемаз • Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены • Карбапенемы • При невысоком уровне устойчивости (МПК до 32.0 мкг/мл) – меропенем 6 г/сут, 3-часовая инфузия • Значения МПК карбапенемов часто находятся в пределах критериев чувствительности – клиническое значение не ясно • Роль азтреонама окончательно не оценена • Комбинации – клинически не оценены • Класс А: Меропенем + сульбактам; тигециклин • Металло-энзимы: колистин + тигециклин (+ риф?) • тигециклин + бета-лактам

13. Что делать в случае панрезистентных Acinetobacter baumanii • Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены • Среди АГ наиболее активен нетилмицин • Среди ФХ наиболее активен моксифлоксацин • Уровень устойчивости к карбапенемам м.б. невысокий (МПК 8-32 мкг/мл) – максимальные дозы + ингибитор БЛ • Меропенем 6 г/сут + сульперазон 8 г/сут • Колистин – в комбинации при НП • Тигециклин – эффективность документирована в монотерапии, но возможны комбинации с сульбактамом и/или нетилмицином

14. Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa • Тенденции распространения резистентных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ РФ • Высокая устойчивость к ципрофлоксацину и амикацину • Устойчивость к цефепиму > цефтазидиму • Устойчивость к меропенему ≤ имипенему • Практически нет устойчивости к колистину • Небольшая устойчивость к пиперациллин/тазобактаму • Меньше чем к другим антибиотикам

15. Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa • Нет «идеального» антибиотика • Сложности планирования терапии при отсутствии данных локального мониторинга устойчивости • При сохранения чувствительности лечения целесообразно начинать с антипсевдомонадного цефалоспорина или ПИП/ТАЗО • Оправданы максимальные дозы • В случае панрезистентных штаммов целесообразно определение МПК

16. Знание антибиотикорезистентности – основа адекватной эмпирической терапии R микробы Наиболее надежны Альтернатива MRSA Линезолид, Даптомицин Ванкомицин Klebsiella, E.coliКарбапенемы ЦЕФ/СБ ПИП/ТАЗО Тигециклин Acinetobacter ЦЕФ/СБ Карбапенемы Тигециклин Колистин P.аeruginosa ? АП бета-лактамы Колистин ФХ, АГ 16

17. Stenotrophomonas maltophilia • до 1983 г. - Pseudomonas maltophilia • 1983-96 гг. - Xanthomonas maltophilia • Маловирулентный микроорганизм – оппортунистический патоген • Выделяется из окружающей среды (почва, растения, вода, сырое молоко) • Контаминирует в стационаре лечебное и диагностическое оборудование, воду, катетеры, растворы дезинфектантов • Колонизует ВДП интубированных пациентов

18. Stenotrophomonasmaltophilia: новый возбудитель в ОРИТ? • Клиническое значение при Нпивл • [раны; инфекции МВП] • Описаны вспышки в ОРИТ • Возможно выделение из гемокультуры • [Khardori N, Rev Infect Dis 1990;12:997] • Сложности лечения • Природная нечувствительность к большинству антибиотиков • Режимы эмпирической АБТ в большинстве случаев не эффективны → позднее начало адекватной терапии • Плохая корреляция данных чувствительности in vitro и результатов лечения (Ко-трим, ТИК/КК)[Vartivarian SE, Arch Intern Med 1996;156:433-5] [Hohl P, DiagnMicrobiol Infect Dis 1991;14:447-50]

19. % нечувствительных штаммов (R+I) S.maltophilia, выделенных в ОРИТ 2004-2009 гг. Количество штаммов1 = 225 Кровь – 25; респираторные – 154; другие - 46 С.В.Яковлев, 2009

20. От чего зависит эффективность антибиотиков? Антибиотик Микроб Микроб Человек Киллинг in vitro Реакция воспаления 1) Природная активность Факторы местной и общей 2) Резистентность защиты 3) Толерантность Специфический и неспеци- фический иммунитет Киллинг in vivo 1) Проникновение в очаг 2) Способность киллинга в очаге 3) Скорость киллинга 4) Способность микробов выживать в присутствии А 5) Способность формировать R

21. Взаимодействие «микроб – антибиотик» • Природная активность • Бензилпенициллин характеризуется самой высокой природной активностью против стафилококков (МПК50) • Постоянная и стабильная величина для диких штаммов • Приобретенная устойчивость • Около 95% стафилококков продуцируют бета-лактамазы класса А и устойчивы к бензилпенициллину • Возникает у части штаммов • Переменная величина • Динамику распространения можно проследить по увеличению показателей МПК и МПК90

22. Алгоритм принятия решения при назначении антибактериальной терапии • Определение показаний для • назначения антибиотика • Адекватная микробиологическая диагностика

23. Определение показаний для назначения антибиотика • Аксиомы АБТ: «показанием для назначения антибиотика является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция» • Или высокий риск ее возникновения (профилактика) • При доказанной эффективности АБ профилактики • Клинико-лабораторные признаки инфекции: • ССВР • Общие и местные симптомы инфекции • Биохимические маркеры (СРБ, прокальцитонин) • Органная дисфункция при сепсисе

24. Возможности антибиотикопрофилактики НИ • Доказано • Периоперационная профилактика • Снижение риска п/о раневых инфекций • Профилактика осложнений деструктивного панкреатита • Снижение летальности • СДК • Снижение риска НП и сепсиса • Риск селекции резистентных микроорганизмов • Не рекомендуется рутинно • Не доказано • Профилактика НПивл • Профилактика абдоминальных инфекций • Профилактика сепсиса при ожоговой травме • При бессимптомной бактериурии • Антифунгальная профилактика при отсутствии нейтропенеии 24

25. НИ, с 2006 года не оплачиваемые страховыми компаниями США • Инфекции мочевыводящих путей • Ангиогенные инфекции • Пролежни • Инфекции области хирургического вмешательства (инфекции послеоперационных ран) Department of health & human services 25

26. Адекватная микробиологическая диагностика • Взятие материала для бактериологического исследования • До начала АБТ • Из локуса, максимально приближенного к предполагаемому очагу инфекции • Адекватный метод забора материала • Соблюдение условий, препятствующих контаминации образца сапрофитной флорой • Гемокультура: минимум 2 пробы с интервалом 0,5-1 ч • Обеспечение немедленной доставки материала в лабораторию или использование транспортных сред

27. Адекватная микробиологическая диагностика • Окраска материала по Граму – 30-60 мин • Грам(+) кокки (скопления) – S.aureus[оксациллин, цефазолин, ванкомицин, линезолид] • Грам(+) кокки (цепочки) – Streptococci[ампициллин, цефотаксим] • Грам(-) палочки – E.coliи др. [ципрофлоксацин, цефтриаксон, НИ: карбапенем, ПИП/ТАЗО, ЦЕФ/СБ] • Культуральный метод (выделение, идентификация, чувствительность) – 48-72 ч • Клиническая интерпретация результата

28. Что определяет выбор режима эмпирической антибактериальной терапии? • Условие возникновения инфекции • Внебольничная или госпитальная • Локализация инфекции • Превалирующие возбудители • Факторы риска резистентных возбудителей • Локальные данные мониторинга устойчивости • Тяжесть пациента • Эскалация или де-эскалация • Фармакокинетика (проникновение в очаг инфекции)

29. Логика принятия решения при неэффективности эмпирической терапии • Ре-оценка обоснованности АБТ • Оценка «инфекционности» ССВР (SIRS) • Оценка первичного и вторичного очагов инфекции (возможность санации?) • Повторный анализ адекватности применяемого режима АБТ • Дозы • ФК (локализация очага), тяжелый сепсис • Объективная потребность в смене АБТ • Эмпирически • Целенаправленно • Максимальная бактерицидность • Критический анализ антибиотикограммы

30. Более редкие возбудители, не подавляемые традиционными режимами терапии ИнфекцииМикробыАнтибиотики Уроинфекции Энтерококки R: Цефалоспорины I: ФХ, АГ Пневмония – внеб. Легионелла Бета-лактамы НП вне ОРИТ БЛРС ЦС, ФХ, АГ НП в ОРИТ НФГОБ Потенц. ко всем MRSA Бета-лактамы, ФХ Абдоминальные Энтерококки Цефалоспорины Грибы Ангиогенные MRSA, VISA ИЭ S.aureus Пенициллин

31. Наиболее значимые «проблемы» в спектре антибиотиков • Бета-лактамы MRSA • Цеф III БЛРС, энтерококки, S.aureus • Цеф/СБ, цефтазидим Грам(+) • Цеф I-II все Грам(-) • Карбапенемы энтерококки, S.maltophilia • Ципрофлоксацин S.aureus, стрептококки, Ацинетобактер • Моксифлоксацин P.aeruginosa • Тигециклин P.aeruginosa 31

32. Что определяет выбор режима целенаправленной антибактериальной терапии? • Оценка клинической значимости выделенного микроорганизма • Критический анализ антибиотикограммы (интерпретационный учет) • Природная активность антибиотика • Знание механизмов устойчивости

33. Интерпретация результатов – оценка значимости условно-патогенных микроорганизмов • Микроорганизм – истинный возбудитель инфекции • При выделении из первично стерильного локуса • Кровь, брюшная полость • При выделении из необычного для микроба локуса в большом количестве (> 104 – 105КОЕ/мл) • Микроорганизм – компонент нормальной микрофлоры локуса, из которого был получен материал • Микроорганизм, колонизующий локус, из которого был получен материал

34. Интерпретация результата • Источник выделения: брюшная полость • Выделенные микроорганизмы: • Staphylococcus saprophyticus 108 • Enterococcus faecalis 104 • Proteus mirabilis 106 • Pseudomonas aeruginosa 103

35. Критический анализ антибиотикограммы

36. Критерии чувствительности Enterobacteriaceaeк бета-лактамам CLSI-2009 CLSI-2010 EUCAST ≤S/R≥ ≤S/R≥ ≤S/R> Меропенем 4/16 4/16 2/8 Дорипенем нет нет 1/4 Имипенем 4/16 4/16 2/8 Цефепим 8/32 8/32 1/8 Цефтазидим 8/32 4/16 1/8 Цефотаксим 8/64 1/4 1/2 Цефтриаксон8/64 1/4 1/2 Цефоперазон 16/64 16/64 нет Цеф/сульбактамнетнетнет

37. С увеличением МПК MRSA (в диапазоне чувствительности) возрастает частота неуспеха лечения ванкомицином Moise-Broder P. e.a. Clin Infect Dis2004;38;1700-1705 Sakoulas G, e.a. J Clin Microb 2004;42(6):2398-2402 Пограничная концентрация для ванкомицина 2 мг/л (CLSI)

38. Стандарты оценки чувствительности и интерпретации результатов CLSIClinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

39. Регламентация оценки антибиотикочувствительности Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации 4.2. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам Методические указания МУК 4.2. 1890 – 04 2. Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации– Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 4 марта 2004 г. 3. Введены взамен «Методических указаний по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков», утв. Заместителем Главного государственного санитарного врача СССР В.Е. Ковшило 10 марта 1983г. №2675-83.

40. Категории чувствительности микроорганизмов, интересующие клиницистов • Чувствительный • лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет эффективным • Промежуточный • лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотика • Устойчивый • лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет неэффективным

41. Маловероятные фенотипы чувствительности S.aureusE.faecalis Окса R Амп R Б-Л S Ими S АГ S АМО/КК S(Проверить) Гентамицин RE.faecium Амикацин S Амп S Ими S 41

42. Маловероятные фенотипы чувствительности Грам(-) - E.coliГрам(+) – S.pneumoniae Ципрофлоксацин R Эритромицин R Левофлоксацин S Азитромицин S Гентамицин S Амоксициллин R Амикацин R Амоксициллин/КК S Имипенем RГрам(+) – S.pyogenes Цефепим S Бета-лактам R Цефазолин S Цефотаксим R

43. Маловероятные фенотипы чувствительности Acinetobacter Цефоп/СБ R Ампиц/СБ S

44. Антибиотикограмма – рекомендации для клиницистов

45. Оптимальный набор антибиотиков Staphylococcus aureus Чувств.к оксациллинуMRSA Оксациллин Оксациллин - R Цефазолин Бета-лактамы - R Гентамицин АГ - R Левофлоксацин Ванкомицин (E-test) Моксифлоксацин Линезолид Линко/Клиндамицин Ко-тримоксазол Рифампицин Левофлоксацин/Ципро Даптомицин (E-test) Тигециклин

46. Оптимальный набор антибиотиков Энтерококки E.faecalisE.faecium Ампициллин Ванкомицин Имипенем Линезолид Гентамицин Тигециклин Ванкомицин Тетрациклин Линезолид Левофлоксацин/Мокси

47. Оптимальный набор антибиотиков Enterobacteriaceae Ампициллин Гентамицин Амоксициллин/клавуланат Амикацин Пиперациллин/тазобактам Ципрофлоксацин Цефотаксим Тигециклин Цефтриаксон Цефтазидим Цефтазидим + клавуланат Цефепим Цефоперазон/сульбактам Имипенем/Меропенем Эртапенем

48. Оптимальный набор антибиотиков Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter Пиперациллин/тазобактам Амп/СБ Цефтазидим Цеф/СБ Цефепим Имипенем Цеф/СБ Меропенем Имипенем Амикацин Меропенем Ципрофлоксацин Дорипенем Моксифлоксацин Амикацин Тигециклин Ципрофлоксацин Рифампицин Левофлоксацин Полимиксин Полимиксин + Детекция МБЛ (ЕДТА)

49. Оптимальный набор антибиотиков Stenotrophomonas maltophilia Ко-тримоксазол Тигециклин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Амикацин