L’ impatto della PET per amiloide nel management del paziente con demenza

1. L’ impatto della PET per amiloide nel management del paziente con demenza V. Nicoletti U.O. Neurologia AOUP Università di Pisa Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

2. Marker anatomopatologici Marker in vivo (biomarcatori) Placchesenili Dosaggio liquorale Beta-Amiloide 1-42 PET con tracciante per Amiloide Groviglineurofibrillari Dosaggio liquorale p-TAU PET con tracciante TAU

3. I traccianti PET amiloide (AMI-PET) consentono l’identificazione in vivo delle placche corticali di ß-Amiloide fibrillare Negativa Positiva • 11C- PiB • 18F-Florbetapir • 18F-Florbetaben • 18F-Flutemetamol Ikonomovic et al. Acta Neuropathologica Communications (2016) 4:130 • Abilità di identificare β-amiloide fibrillare confrontando PET in vivo con l’esame istopatologico post-mortem • La positività della PET-scan con[18F]flutemetamol aumenta con l’incremento delle placche neuritiche corticali • Tutte le demenza non MA/senza depositi beta amiloide corticale [18F]flutemetamolnegative • 10 casi di mismatch: • Tre falsi positivi (amilodosi) • 7 falsi negativi (atrofia) Sensibilità e specificità elevate

4. La deposizione di ßAmiloide corticale inizia molto prima delle manifestazioni cliniche della malattia di Alzheimer (MA) AMI-PET nella diagnosi precoce?

5. Diagnosi di M. Alzheimer deficit cognitivo (primarimentemensico) che interferisce con le autonomie quotidiane (demenza) + esclusione di altre cause 1984 Criteri NINCDS-ADRDA MA come entità clinico-patologica la sindrome clinica è accompagnata dalla presenza di biomarcatori per ß-Amiloide e neurodegenerazione(p-tau e p-tau liquorali; ipometabolismo PET-FDG, atrofia corticale/ippocampale) 2011 Criteri NIA-AA MA come entità biologica definita dalla presenza di biomarcatori per ß-Amiloide (AMI-PET o ßA42 liquorale) e tau (TAU-PET o p-tau liquorale) indipendentemente dalla presenza di sintomi. Spettro clinico indipendente 2018 NIA-AA framework

6. Assenza di terapie etiologiche • Validità del modello? • La funzione cognitiva è un continuum su cui agiscono plurime entità patologiche AMI-PET come buon biomarcatore di processo di deposizione di ßAmiloide da applicare a supporto della diagnosi in pazienti con oggettivo quadro di decadimento cognitivo (MCI o demenza)….. Petersen RC. Neurology 2018 …. Nel contesto di un adeguato work-up diagnostico

7. Clifford R Jack Jr et al. Lancet Neurol2013 L’interpretazione di AMI-PET è indipendente dal credere o meno nell’ipotesi della cascata amiloidea

8. AMI-PET nella diagnosi differenziale di MA da processi dementigeni non sottesi da patologia Alzheimer Dissociazione clinico - patologica • Ciò che vedo può non essere ciò che sembra…. ….. • Patologia Alzheimer è stata riscontrata in pz con diagnosi clinica di FTD. • Pazienti clinicamente FTD ma con pattern liquorale tipo Alzheimer; • Non differenze demografiche, cliniche (neuropsicologiche, comportamentali), funzionali (ipoperfusionefronto temporale alla SPECT di perfusione) Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti FTD in relazione al pattern liquorale I pz DFT con profilo liquorale tipo Alzheimer non differiscono in nessun altro aspetto clinico, genetico dai pz FTD con profilo liquorale non Alzheimer

9. AMI-PET nelle forme focali o varianti atipiche di MA • 100 pazienti con demenza corticale focale e riscontro autoptico • 34 con patologia Alzheimer: • 100% delle PCA; • 71% delle afasie miste; • 50% delle CBS; • 44,1% delle PNFA; • 7,1% delle varianti comportamentali DFT; • 10% delle Demenze semantiche. • 20 pazienti con sindrome tipica di MA e riscontro autoptico • 19 con patologia Alzheimer • La patologia Alzheimer può sottendere (con probabilità diversa) a sindromi focali corticali con un pattern neuropsicologico e strumentale ben caratterizzato, diverse dalla presentazione classica di MA • AMI-PET può aiutare a differenziare i casi di presentazioni atipiche di MA dai quelli in cui le stesse sindromi focali sono sottese da un processo non di tipo Alzheimer, specie in alcuni quadri (variante frontale, afasie primarie progressive, SCB).

10. Malattia di Alzheimer variante frontale • Estremamente rara • Variante ad esordio precoce (50-60 anni) • Disturbi comportamentali • Compromissione delle funzioni frontali • Assenza di franche differenze al FBI con le demenze frontotemporali • Può essere presente patologia FTLD co-occorrente RM encefalo con atrofia frontale Ipometabolismo frontale PET FDG PET con tracciante per amiloide (positiva)

11. Afasie primarie progressive: i criteri diagnostici imaging-supportedconsentono una buona predizione del substrato patogenetico Modificato da Gorno-Tempini et al, Neurology 2011;76:1006–1014

12. Metanalisi comprensiva di 1.250 pz con PPA in cui la presenza della beta amiloide è stata indagata con PET con tracciante per beta-amiloide, esame liquorale e riscontro autoptico finale • Positività per beta-amiloide nettamente maggiore nella variante logopedica (lvPPA); • Piccola percentuale di casi beta-amiloide positivi anche nella altre varianti di PPA; • I portatori di ApoEε4 sono più frequentemente beta-amiloide positivi • Percentuale di casi ß-Amiloide positivi aumenta con l’età nelle varianti agrammatica(nfvPPA) e semantica (svPPA) Bergeron D et al, AnnNeurol. 2018 Sep 26 • Una buona percentuale di PPA rimane indeterminata oppure presenta caratteristiche miste senza possibilità di ricondurle ad una categoria specifica del sistema classificativo • In queste forme la percentuale di positività di AMI-PET e di patologia amiloidea è variabile • L’aumento della percentuale di casi ß-Amiloide positivi con l’età (e con la presenza di ApoEε4) in nfvPPAsvPPA potrebbe essere espressione di co-patologia

13. Atrofia corticale posteriore • VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA • deficit visuospaziali, visuopercettivi, delle abilità di lettura e scrittura in assenza di disturbi oculari, simultaneanagnosia • Relativa preservazione della memoria e delle altre funzioni cognitive nelle fasi iniziali • Ipometabolismo regioni corticali posteriori (occipito-parietale, occipito-temporale) alla PET-FDG • Ipotrofia regioni corticali posteriori alla RM encefalo

14. 27 soggetti con disfunzione corticale posteriore progressiva • 21 sottoposti ad autopsia • - Alzheimer pathology(13) • - Alzheimer pathology+ alfa-sinucleina (1) • - Lewy body pathology(3) • - Degenerazione cortico basale (2) • - Malattia prionica (2) • Maggior parte dei casi di PCA sono da patologia Alzheimer • Non ci sono caratteristiche cliniche che consentono l’identificazione ante mortem del substrato patologico • Utilità della AMI-PET nell’identificare le forme da patologia Alzheimer

15. AMI-PET utile nella Sindrome Cortico-Basale • Fino al 50% dei casi di CBS sono sottesi da patologia Alzheimer • Analisi di confronto tra gruppi tra CBS-FTLD e CBS-AD con riscontro autoptico hanno evidenziato: • Deficit prevalente funzioni esecutive in CBS-FTLD pathology • Deficit prevalente memoria/visuo-spaziale in CBS- Alzheimer pathology Discreta sensibilità ma bassa specificità Molto utile AMI-PET per substrato patologico di CBS Combinazione di criterio neuropsicologico + pattern di atrofia alla RM (frontale vs temporo-parietale) + pattern di ipometabolismo alla PET- FDG (frontale vs temporo-parietale) per predire neuropatologia Alzheimer. • Utile la distinzione neuropsicologica (specie identificazione deficit visuo-spaziali e mnesici); • Pattern atrofia RM difficile da classificare; • Pattern PET-FDG temporo-parietale, alta sensibilità predittiva di AMI-PET positività ma bassa specificità

16. LIMITI DI AMI-PET • Elevata percentuale di positività dell’AMI-PET in soggetti anziani cognitivamente indenni • Perdita di accuratezza con l’aumentare dell’età dei soggetti AMI-PET NON FORNISCE DA SOLA IL NESSO DI CAUSALITA’ TRA DEPOSIZIONE DI ß-AMILOIDE E DECLINO COGNITIVO AMI-PET ha elevato valore predittivo negativo, accuratezza specie nell’escludere MA Necessita’ di inserire AMI-PET in un work-up diagnostico adeguato • Test neuropsicologici • Screening con esami ematochimici • Risonanza Magnetica

17. AMI-PET è positiva anche in condizioni diverse dalla sindrome clinica Alzheimer • Angiopatia amiloide (CAA): i traccianti AMI-PET identificano la ß-Amiloide fibrillare nella parete dei vasi allo stesso modo di quella delle placche corticali Non possibile diagnosi differenziale • CAA aumenta con l’aumentare dell’età • MA e CAA strettamente interconnesse: CAA avanzata si trova in ¼ pz con MA e ½ dei casi di CAA soddisfa i criteri per MA • AMI-PET negativa esclude con eccellente sensibilità la presenza di CAA

18. Metanalisi di 7 studi: - 106 CAA prob - 138 controlli (sani + emorragia cerebrale profonda) - 72 MA • Ritenzione corticale globale del tracciante per amiloide in CAA è maggiore rispetto al gruppo di controllo e inferiore rispetto al gruppo MA • Rapporto di ritenzione del tracciante a livello occipitale rispetto quella globale non differisce in CAA rispetto al gruppo di controllo ma è maggiore in CAA rispetto al gruppo MA Rapporto captazione globale CAA/controlli e CAA/MA Rapporto captazione occipite su globale in CAA/controlli e CAA/MA • Limiti • Non generalizzabile a tutta la popolazione CAA indistinta; • Basso numero di casi; • Analisi di gruppo. Charidimou A et al. JNNP 2017

19. Demenza a Corpi di Lewy (LBD): AMI-PET non è utile nella diagnosi differenziale con LBD Positività di AMI-PET nel 68% di LBD prob. da metanalisi di multiple coorti (Petrou M et al, MovDisord 2015) Significativamente più bassa la positività di AMI PET in MPD, MCI-MP, MP senza demenza senza differenze tra questi gruppi LBD con AMI PET + presentano caratteristiche Alzheimer-like • Maggior rappresentazione di APO E epsilon 4 carrier, età più avanzata, MMSE più basso (mixedpathology?) • Maggiore captazione corticale del tracciante per ß-Amiloide (SUV ratio) correla con una maggiore progressione nel tempo dell’atrofia a livello di: LBD AMI-PET + Più rapida neurodegenerazione corticale Più rapido declino cognitivo Azione sinergica o additiva di beta ami con alfa syn? - cingolo posteriore - lobo temporale mediale e laterale - lobo occipitale • Maggiore captazione corticale del tracciante per ß-Amiloide (SUV ratio) correla anche con più rapido peggioramento cognitivo nel tempo (CDR-SoB) Sarro L. et al. Brain 2016

20. SE fare AMI-PET • QUANDO fare AMI-PET (a che punto del work-up diagnostico) LINEE GUIDA PER RISPONDERE A: Persistente o progressivo declino cognitivo lieve non spiegabile; Diagnosi di M. di Alzheimer possibile (criteri NIA-AA 2011) per decorso atipico o presentazione mista; Pazienti con demenza progressiva ed età d’esordio atipica (<65 anni);

21. Pazienti con persistente o progressivo (almeno 6 mesi) MCI (criteri NIA-AA), quando la diagnosi basata su accertamenti strumentali morfologici e/o funzionali rimane incerta; • MCI con esordio atipico; eziologia mista; condizioni confondenti; • Diagnosi di MA possibile (per decorso atipico, patologia mista, fattori confondenti neurologici o non) • Pazienti con declino cognitivo o demenza progressivi e precoce età di insorgenza (<65 anni) quando la diagnosi è ancora incerta dopo percorso diagnostico comprensivo di imaging strutturale e/o funzionale • Sindromi corticali focali quando la diagnosi è ancora incerta dopo percorso diagnostico comprensivo di imaging strutturale e/o funzionale e quando lo scopo è escludere MA

22. CONDIZIONI IN CUI AMI-PET NON È CLINICAMENTE INDICATA Pazienti con diagnosi di MA probabile ed età di esordio tipica, DLB probabile, MPD probabile, angiopatia amiloide; Per definizione della severità e per il follow-up del declino cognitivo; Soggetti asintomatici (anche se con familiarità per MA o APOE epsylon 4 in etrozigosi o omozigosi); Pazienti con deficit cognitivo soggettivo non confermato alla valutazione neuropsicologica; Come alternativa a test genetico in pazienti con sospetta mutazione AD per MA Per uso non medico (finalità assicurative, screening per impiego lavorativo)

23. In quali pazienti è indicato fare AMI-PET? • Quando va fatta AMI-PET nel work-up diagnostico? LINEE GUIDA PER RISPONDERE A: • Test neuropsicologici • Esami ematochimici • Imaging morfologico • Imaging funzionale • Metodica di riferimento è la RM encefalo per: • Valutazione carico vascolare; • Esclusione cause secondarie di demenza (ad es. lesioni occupanti spazio, processi demielinizzanti, encefaliti… ); • Identificazione specifici pattern di atrofia. • Metodica di riferimento è la PET con FDG per la ricerca di pattern specifici di ipometabolismo; utile specie in MA possibile quando RM è poco informativa 1.Pattern MA AMI-PET e FDG 2.Pattern DFT AMI-PET e FDG • Pattern PET è espressione di neurodegenerazione e correla con le manifestazioni cliniche • In caso di MA possibile AMI-PET può essere eseguita prima dell’imaging funzionale specie quando lo scopo e escludere una MA.

24. Valutazione utilità clinica di AMI-PET • Cambiamento della diagnosi 29% casi (9-72%) • Aumento della confidenza diagnostica in 63 casi su cento • Modifica della gestione del paziente nel 64% dei casi (nel 38% dei quali modifica terapeutica) Barthel H. e Sabri O, JNuclMed 2017 Evidenze non ancora sufficienti per la rimborsabilità • Studi prospettici (IDEAS in US, AMYPAD in Europa) per valutare in pz AUC + • Modifica gestionale dei pazienti attraverso la AMI-PET; • Impatto della conoscenza secondaria all’esecuzione di AMI-PET sull’accesso al PS e l’ospedalizzazione

25. TAKE-HOME MESSAGE • AMI – PET è uno strumento utile nella diagnosi differenziale delle demenze quando inserita in un adeguato work up diagnostico gestito da un esperto in tale campo • Utilità di AMI-PET nei casi in cui • - la MA possibile (esordio atipico,mixed-pathology, condizioni confondenti); • - MCI o demenza dove il work-up diagnostico non consente di escludere la presenza di un processo tipo Alzheimer; • - nelle sindromi corticali focali (varianti atipiche) specie in quelle con maggiore incertezza diagnostica come la variante frontale, l’afasia primaria progressiva, la s.mecorticobasale; • Attenzione all’età, con massima utilità clinica di AMI-PET nelle forme di decadimento cognitivo ad esordio “precoce”, < 65 anni; da valutare tra 65 e 75 anni. La positività di AMI-PET in pazienti in età avanzata può non essere correlata con il declino cognitivo in atto. • Negli MCI la conoscenza di un processo tipo Alzheimer può portare a monitoraggio più stretto, inizio di terapie non farmacologiche, modificazione stili di vita , trial sperimentali