微生物學報告

1. 微生物學報告 p53 抑癌基因調控功能 指導老師:吳定峰 學生: 陳岱蔚499H0006 蔣宜樺499H0008 陳姿穎499H0025 蔡佩橙499H0902

2. 定義 • 因編碼一種分子品質為53 kDa的蛋白質而得名，是一種抗癌基因。 其表達產物為基因調節蛋白（P53蛋白） • p53是存在人體細胞內的一種抗癌白質，它有抑制細胞生長及維持遺傳物質完整性的功能。事實上，半數以上的癌症細胞內都有p53的突變，可見其在細胞生長控制上扮演了重要的角色。

3. p53的結構可分為四部分：transactivation、DNA binding domain、tetramerization與nuclear localization domain。 P53模型圖

4. p53功能 • 命令細胞不要再生長，專心從事修補受損DNA的工作（growth arrest）。 • 無法修補時，命令細胞自殺。 • 抑制血管增生（anti-angiogensis），不供給癌細胞養分，使癌細胞無法長大、轉移。

5. p53的主要功能是調控基因的表現，因此它必須進入細胞核中，才能進行調控，而這是受到nuclear import和nuclear export的調節。 • p53在C端具有nuclear import signals，可以藉由與microtubule network 與分子馬達(molecular motor) dynein的互動，進入核中。此外，p53在tetramerization domain具有 leucine-rich nuclear export signal，可以使p53離開細胞核而被分解，藉以負調控p53活性 • 當細胞遭受傷害需要活化p53時，除了必須穩定p53外，還需對p53進行一連串的修飾，才能完全活化p53的活性

6. p53 protein stability • 在正常情形下，p53會受到它的負調控子(negative regulator)MDM2，結合到p53的transactivation domain，使p53無法與p300/CBP等共同轉錄活化子 (transcriptional coactivator)結合，同時p53也會活化MDM2基因的表現，形成一個迴饋抑制的路徑。MDM2與p53的結合，會造成p53進行ubiquitin-ependentdegradation，使正常細胞中，p53維持較低的濃度。

7. Modification of p53 • Phosphorylationp53在N與C端具有許多可磷酸化的位置，這些位置是許多kinase的目標 (target)所在。在N端transactivation domain的磷酸化與p53的穩定性有關，當細胞遭受DNA傷害時，ATM或ATR可以磷酸化p53的Serine 15與37，ATM同時可以活化Chk2，Chk2可直接對MDM2 binding domain進行磷酸化，降低MDM2與P53結合能力，增加p53穩定度。在C端的磷酸化雖然不參與穩定p53，但與p53的活化有關。

8. Acetylationp300/CBP是p53的共同活化子，可以藉由與p53N端結合，並且 acetylating lysine 382，增加p53活化基因表現的能力。

9. P53突變與腫瘤 • P53基因與人類50%的腫瘤有關 • 人類腫瘤中P53突變主要在高度保守區內，以175、248、249、273、282位點突變最高，不同種類腫瘤不同，P53突變譜並不一致 • 突變體可以改變P53的球形構象

10. 腫瘤中P53突變可分為三類 • ①零突變:即突變體無功能，不參與相互作用 • ②負突變:即失去負調控功能，並能使 野生型失活，但並不直接參與致癌 • ③正突變:失去負調控功能， 並獲得轉化能力，這種突變體可直細胞惡性轉化中代替癌基因起啟動作用

11. 參考文獻 • http://alpha.life.nthu.edu.tw/~93a60/homework5.html p53 抑癌基因調控功能 • http://baike.baidu.com/view/533835.htm

12. THE END