Continuum Cardiovascolare : Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca

1. 3° CongressoNazionale ASIAMRiccione 17-19 maggo 2013Strategie per ilcontrollodell’Ipertensione: vantaggidellaterapiadicombinazioneSimone Mininni

2. Lo studio SILVIA: Studio Italiano Longitudinale sulla Valutazione dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000

3. Continuum Cardiovascolare: Dall’Ipertensioneall’InsufficinezaCardiaca Normotensive Higher Elevated Blood Pressure Left Ventricular Dysfunction Health Status/QOL Heart Failure Lower Death Time (years) Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. (1991)

4. Rischiocardiovascolare in base allostatopressorio in personedietà 35-64:Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up CHD Stroke HF 50 45 Normal HTN 40 Biennial Age-Adjusted Rate (per 1000) 30 23 21 20 14 12.4 9.5 6.2 6.3 10 3.5 3.3 2.4 2 0 Men Women Men Women Men Women RR 2* 2* 4* 3* 4* 3* Excess risk 23 12 9 4 10 4 *P < .0001 eccesso di rischio = pressione normale alta/normale Kannel WB. Eur Heart J. 1992

5. 38% del rischio di ictus • 16% del rischio di cardiopatia coronarica • 21% di mortalità cardiovascolare • 35% dell’incidenza di ipertrofia ventricolare Sx • 52% dell’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia BHS Guidelines J Human Hypert 2000; 13: 56975 - JACC 1996; 27: 1214-9 Trattamento dell’ipertensione ed eventi cardiovascolari

6. Rischio assoluto (eventi in 10 anni) Effetto assoluto del trattamento (eventi prevenuti per 1000 pazienti/anno) 10 S/5 D mmHg 20 S/10 D mmHg Tipo di pazienti Basso rischio < 15% < 5 < 9 Medio rischio 15-20% 5-7 8-11 Alto rischio 20-30% 7-10 11-17 > 30% > 10 > 17 Rischio molto elevato EFFETTI ASSOLUTI DELLA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SUL RISCHIO DI MCV (Ictus e IMA fatali e non fatali) ISH/OMS 1999 GUIDELINES, J Hypertension 1999; 17: 151

7. Definizione e classificazionedeilivellidi PA (mmHg) Categoria Sistolica Diastolica Ottimale <120 e <80 Normale 120-129 e/o 80-84 Normale Alta 130-139 e/o 85-89 90-99 Ipertensione Grado 1 140-159 e/o Ipertensione Grado 2 160-179 e/o 100-109 Ipertensione Grado 3 ≥180 e/o ≥110 Ipertensione Sistolica Isolata ≥140 e <90 Linee guida 2007 ESH-WHO

8. RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATESULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE

9. ……..non mi piacciono le associazioni precostituite, le voglio personalizzare a mio piacimento!!!

10. 1 + 1 = 2 ??????

11. Dose giornaliera utilizzata di farmaci antipertensivi in Italia The Pandora Study N° compresse / die (P Berto et al, 2002)

12. Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti farmaci % persistenti (PR Conlin et al, Clin Ther,2001 )

13. Rischiodisospensionedellaterapiaantipertensiva a seconda dellaclassefarmacologicautilizzata: database RegioneLombardia Diuretici Betabloccanti Alfabloccanti Calcioantagonisti ACE-inibitori Sartani 1.83 (1.81-1.85) 1.64 (1.62-1.67) 1.23 (1.20-1.27) 1.08 (1.06-1.09) 0.92 (0.90-0.94) 0.5 1.0 2.0 Rapporto del rischio A sfavore del farmaco A favore del farmaco Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24

14. Numero di farmaci necessari per ottenere un buon controllo pressorio in vari studi controllati

15. The need for combination therapyin terms of the severity of hypertension Hypertension grade 3 HOT 60-75% 2 40% ALLHAT 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Percentage of patients requiring therapy The higher hypertension grade, the greater the need for combination therapy ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187

16. The need for combination therapyin terms of the target DBP group <90 mmHg <85 mmHg <80 mmHg 26.1% 31.7% 37.1% 68.3% 62.9% 73.9% Combination therapy Monotherapy The lower the target DBP, the greater the need for combination therapy Hannsonn L. et al.: Lancet 1998, 351: 1755-62

17. Bisogna partire col piede giusto!!

18. Studio COACH: time-course dellerisposte Sett. 2 Sett. 4 Sett. 6 Sett. 8 0 -10 Variazione media PAS da seduto (mmHg) -20 -30 85% dell’effetto totale -40 Amlo 10 Olm 40 Placebo Amlo 5 Olm 40/Amlo 5 Olm 40/Amlo 10 Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192

19. MODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATI Aumento Dose Aggiunta cambiamento Invariata 84% Basato su 7 246 ipertesi la cui PA diastolica non era ottimale in Francia, Germania, Italia, Spagna e Inghilterra

20. Incremento di effetto ipotensivo osservato/atteso ottenuto aggiungendo un farmaco o raddoppiando la dose rispetto alla classe terapeutica 1.5 1.16 (0.93-1.39) 1.00 (0.76-1.24) 1.04 (0.88-1.20) Adding a drug from another class (on average standard doses) Doubling dose of same drug (from standard dose to twice standard) 1.01 (0.90-1.12) 0.89 (0.69-1.09) 1.0 Incremental SBP reduction ratio of observed to expected additive effects 0.37 (0.29-0.45) 0.5 0.23 (0.12-0.34) 0.19 (0.08-0.30) 0.20 (0.14-0.26) 0.22 (0.19-0.25) 0.0 Thiazide Beta- blocker ACE- inhibitor Calcium channel blocker All classes * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the other Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290

21. Associazionifissevsestemporanee: datidimetanalisi Rapporto del rischio (IC 95%) 0.74 (0.65, 0.84) 0.71 (0.62, 0.80) 0.81 (0.77, 0.86) 0.74 (0.67, 0.81) 0.76 (0.71, 0.81) Studio Dezii CM et al, 2000 Dezii CM et al, 2000 NDC Dataset, 2003 Taylor AA et al, 2003 Datoglobale 0.1 1 10 Rapporto del rischio A favore delle associazioni fisse A favore delle associazioni estemporanee Bangalore S et al. Am J Med 2007; 120: 713-19

22. Monoterapia vs. terapia di associazione - 1 • Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia permette di ridurre i valori pressori solo in un numero limitato di soggetti ipertesi. • Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono disponibili molte associazioni farmacologiche efficaci e ben tollerate. Linee Guida ESH/ESC 2007

23. Monoterapia vs. terapia di associazione - 2 • Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio. • La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o molto elevato. • Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance. • Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una combinazione di tre o più farmaci. • Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più rapidamente preferendo una TP di associazione. Linee Guida ESH/ESC 2007

24. Scelta dei farmaci antipertensivi – 1 • I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se” • Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e -bloccanti - sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione. • Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta. • Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata d’azione in grado in monosomministrazione di garantire un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore. Linee Guida ESH/ESC 2007

25. Scelta dei farmaci antipertensivi – 2 • La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattori: • L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato farmaco. • Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV. • La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete. • La presenza di altre patologie concomitanti. • La possibilità di interazione con altri farmaci. • Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente. Linee Guida ESH/ESC 2007

26. Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione Considerare: Il livello di pressione arteriosa Gli altri fattori di rischio Il danno d’organo Le comorbidità La rapidità con cui si vuole arrivare al target Scegliere tra - Incremento moderato della PA - Rischio CV basso o moderato - Obiettivo PA convenzionale - Incremento marcato della PA - Rischio CV elevato o molto elevato - Obiettivo PA inferiore al convenzionale Monoterapia a basso dosaggio Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto Raggiungere il dosaggio massimo della combinazione Raggiungere il dosaggio massimo Cambiare farmaco Iniziando a basso dosaggio Aggiungere un terzo Farmaco a basso dosaggio Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto Associare fra loro tre farmaci a dosi efficaci Monoterapia a dosaggio pieno Associare tra loro 2-3 farmaci Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007

27. Beta-bloccanti Diuretici tiazidici Diuretici (antialdosteronici) Diuretici dell’ansa • Angina pectoris • Pregresso infarto del miocardico • Scompenso cardiaco • Tachiaritmie • Glaucoma • Gravidanza • Ipertensione sistolica isolata (anziani) • Scompenso cardiaco • Ipertensione nella razza nera • Scompenso cardiaco • Esiti di infarto del miocardico • Insufficienza renale in fase terminale • Scompenso cardiaco Condizionichefavorisconol’impiegodialcunifarmaciantipertensivi - 1 Linee Guida ESH/ESC 2007

28. ACE inibitori Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II Calcio-antagonisti (diidropiridinici) Calcio-antagonisti (verapamil/diltiazem) • Scompenso cardiaco • Disfunzione ventricolare sinistra • Pregresso IMA • Nefropatia diabetica • Nefropatia non-diabetica • IVS • Malattia aterosclerotica • Proteinuria / Microalbuminuria • Fibrillazione atriale • Sindrome metabolica • Scompenso cardiaco • Pregresso IMA • Nefropatia diabetica • Proteinuria / Microalbuminuria • IVS • Fibrillazione atriale • Sindrome metabolica • Tosse da ACE inibitori • Ipertensione sistolica isolata (anziani) • Angina pectoris • IVS • Malattia aterosclerotica carotidea e coronarica • Gravidanza • Ipertensione nella razza nera • Angina pectoris • Malattia aterosclerotica • Tachicardia sopraventricolare Condizionichefavorisconol’impiegodialcunifarmaciantipertensivi – 2 Linee Guida ESH/ESC 2007

29. Assolute Relative Gotta Sindrome metabolica Intolleranza glucidica Gravidanza Diureticitiazidici Asma Blocco A-V (grado 2 o 3) Vasculopatia periferica Sindrome metabolica Intolleranza glucidica BPCO Beta-bloccanti Tachiaritmie Scompenso cardiaco Calcio-antagonisti (diidropiridinici) Blocco A-V (grado 2 o 3) Scompenso cardiaco Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) ACE inibitori Gravidanza Edema angioneurotico Iperkaliemia Stenosi bilaterale a. renali Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II Gravidanza Iperkaliemia Stenosi bilaterale a. renali Diuretici (antialdosteronici) Insufficienza renale Iperkaliemia Controindicazioniassolute e relative deifarmaciantipertensivi Linee Guida ESH/ESC 2007

30. Possibili combinazioni fra diverse classi di farmaci antiipertensivi Diuretici b-bloccanti Sartan a-bloccanti Calcioantagonisti ACE-inibitori - LE COMBINAZIONI DA PREFERIRE NELLA POPOLAZIONE IPERTESA SONO ESPRESSE CON LINEE VERDI - I RIQUADRI SI RIFERISCONO ALLE CLASSI DI FARMACI ANTIPERTENSIVI I CUI BENEFICI SONO STATI DIMOSTRATI DA TRIAL CLINICI DI INTERVENTO Linee Guida ESH/ESC 2007

31. Minoreincidenzadi drop-out con l’impiegodellaterapia diassociazionesenzausodidiuretici Mono D Mono No D Combo Con D Combo Senza D 0 -20 % disospensione -40 -49 -60 -62 -73 -80 Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26; 819-24

32. Criteri per l’associazione di farmaci antiipertensivi • Associare farmaci con lo stesso profilo farmacocinetico in termini di tempo di picco e di durata d’azione • Associare farmaci che hanno meccanismi d’azione diversi, ma complementari • L’efficacia antiipertensiva dell’associazione deve essere superiore all’ efficacia di ciascun singolo componente (effetto additivo o di potenziamento) • L’associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati • L’associazione deve minimizzare gli effetti collaterali indesiderati

33. Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapy • Complementary mechanisms of action • ACE-inhibitors • attenuate vasoconstriction through reduction of the effect of angiotensin II and augmentation of the vasodilatory kinins • Calcium antagonists • attenuate the transmembrane flux of calcium through the inhibition of calcium-mediated electromechanical coupling in contractive tissue in response to numerous stimuli • Additive mechanisms of action • Both classes of drugs facilitate salt and water excretion by the kidney through different mechanisms • ACE-inhibitors restore the renal-adrenal response to salt loading • calcium-antagonists possess intrinsic natriuretic properties

34. Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapy • Reduction of side effects • ACE-inhibitors may • reduce the stimulation of the sympathetic system operated by calcium antagonist • reduce the vasodilatory oedema that occurs with dihydropyridine calcium antagonist, relaxing the postcapillary vessels (venules), thus reducing the increased intracapillary pressure • Synergistic effect on target organ damage • Both drugs reduce • left ventricular hypertrophy • vascular organ damage • proteinuria

35. Meccanismidellaformazionedell’edema con CA e dellariduzione con la terapiad’associazione a Edema periferico minimo Aumento della resistenza vascolare periferica Aumento della resistenza vascolare periferica Pressione capillare elevata ma compensata b Edema periferico significativo Aumento della pressione capillare Aumento della resistenza vascolare periferica Riduzione della resistenza vascolare periferica Pressione capillare elevata e scompensata c Edema periferico minimo Riduzione della pressione capillare Riduzione della resistenza vascolare periferica Riduzione della resistenza vascolare periferica Pressione capillare ridotta Epstein M et al. Drugs 2007; 67: 1309-27

36. Incidenzadiedemideclivi in pazientiipertesi trattati con olmesartan/amlodipina 40 35 30 * 25 Pazienti (%) 20 15 10 5 0 Placebo 20 mg 40 mg 5 mg 10 mg 40/10 mg 40/5 mg 20/5 mg Olm Amlo Olm/Amlo *p=0.0011 vs Amlo 10 mg/die Sanford M et al. Drugs 2009; 69: 717-29

37. At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBsA Metaregression analysis Verdecchia P, et al Hypertension 2005

38. At any level of BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIsA Metaregression analysis Verdecchia P, et al Hypertension 2005

40. Fattori di rischio cardiovascolare Tutti I pazienti erano ipertesi + almeno 3 fattori di rischio CV Ipertensione Età ≥ 55 anni Maschi Microalbuminuria/proteinuria Fumo Familiarità per coronaropatia Plasma TC:HDL-C ≥ 6 Diabete di tipo 2 Anomalie all’ECG IVS Eventi cerebrovascolari pregressi Malattie vascolari periferiche 100 84 77 61 30 27 24 24 14 13 11 Pazienti (%) 6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

41. Treatment Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hg or < 130/80 mm Hg in Patients with Diabetes 19.257 patients randomized atenolol 50-100 mg amlodipine 5-10 mg add add bendroflumethiazide-K 1.25-2.5 mg perindopril 4-8 mg Oral communication. ACC Congress. March 2005.

42. Effect on Blood Pressure Blood pressure (mm Hg) — atenolol / thiazide 180 –- amlodipine / perindopril 163.9 160 140 136.3  2.9 mm Hg 164.1 120 135.5 100 80 94.5 60 78.4  1.7 mm Hg 40 94.8 77.1 20 Years Baseline 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 0.5 1 2 3 4 5 Oral communication. ACC Congress. March 2005.

43. Risultati End-points Mortalità cardiovascolare Eventi (%) 4 RRR: 24% atenololo / diuretico 3 2 amlodipina / perindopril 1 Anni 0 1 6 0 2 3 4 5 ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

44. Total CV Events and Procedures among Subgroups amlodipine / perindopril atenolol / thiazide Diabetes No diabetes Current smoker Non-current smoker Obese Non-obese LVH No LVH Older (>60 years) Younger (≤ 60 years) Female Male Previous vascular disease No previous vascular disease Renal dysfunction No renal dysfunction With metabolic syndrome Without metabolic syndrome 0,70 0,80 0,90 1,00 1,50

45. Risultati End-points Ictus Insorgenza di Diabete Eventi (%) Eventi (%) 5 7 atenololo / diuretico atenololo / diuretico RRR: 23% RRR: 30% 6 4 5 3 4 amlodipina / perindopril amlodipina / perindopril 3 2 2 1 1 Anni Anni 0 0 1 1 6 6 0 2 3 4 5 0 2 3 4 5 ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

46. Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5

47. ACCOMPLISH: Design Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 10 +benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg Screening Randomization Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency Free add-on antihypertensive agents* 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Month 3 Year 5 *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A

48. Baseline Demographics *Denmark, Finland, Norway or Sweden

49. Systolic Blood Pressure Over Time ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 mm Hg 130mmHg Difference of 0.7 mmHg p<0.05* 129.3 mmHg Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Patients *Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1 DBP: 72.8

50. Kaplan Meier for Primary Endpoint 20% Risk Reduction ACEI / HCTZ 650 CCB / ACEI 526 Cumulative event rate p = 0 .0 0 0 2 Time to 1st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)