260 likes | 502 Views
Propilen glikol. Prof . d r. Mirjana Djukić Institut za toksikolo giju Farmaceutski fakulte u Beogradu mirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu. Fizičko-hemijske osobine PG. Viskozna tečnost Bez boje Bez mirisa Higroskopna Nizak napon pare. C 3 H 8 O 2. Proizvodnja i primena PG.
E N D
Propilen glikol Prof. dr. Mirjana Djukić Institut za toksikologiju Farmaceutski fakulte u Beogradu mirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu
Fizičko-hemijske osobine PG • Viskozna tečnost • Bez boje • Bez mirisa • Higroskopna • Nizak napon pare C3H8O2
Proizvodnja i primena PG • 1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona se koristi) • Antifriz (kao i etilen glikol) • U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol) • Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i u vatrogasnoj službi • sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža... • Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak: • U hrani • U cigaretama • U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima) • U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina preparata, dug spisak)
Toksikološki značaj • Opšta populacija je izložena riziku od trovanja PG • Industrijska-profsionalna trovanja (proizvodnja, servisiranje motora, ....) Dosadašnja istraživanja osporavaju pripisanu reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG, veoma je niske opšte toksičnosti !!!
Put unošenja u organizam • Preko kože (kozmetički preparati) • Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...) • Humana ekspozicija samo hranom: • USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) • Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan • i.v. putem (preko infuzija nekih lekova) • Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao sprej – aerosol)
Oralna ekspozicija • Kod bolesne dece dešavali su se letalni ishodi: posle ponovljene medikacije PG; CNS depresija i napadi • Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kg
Dermalna ekspozicija PG Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis (eritemi na mestu aplikacije) I kada se ingestijom unese kod osetljivih individua moguć je dermatitis Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj upotrebi i u kombinaciji sa trietanolamin-stearatom, kozmetički emulgator
Inhalaciona ekspozicija PG Komponenta scenske magle (pozorište, koncerti), (<2.1 mg/m3): bez klinički značajnih neželjenih efekata na funkciju pluća. • Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći od 40 mg/m3. • Simptomi su: respiratorna iritacija (uporne kijavice i curenje sekreta iz nosa).
Apsorbcija • Oralna ekspozicija: serum t1/2 : 1 do 4 h; max do 1 h • Rektalna apsorpbcija: serum t1/2 : • 2.8 ± 0.7 h (odrasli) • 2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god) • 10.8–30.5 h (ispod 5 god) ADH ima 10 puta manje kod ove dece serum t1/2
Distribucija Vd: • 0.52 L/kg kod ingestije • 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija • 0.55–0.94 L/kg i.v. administracija Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji imaju visok sadržaj vode (placenta i fetus). • Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan ALD) deca su delimično zaštićena od met-acidoze.
D i L stereoizomeri PG • Sinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L stereoizomera, metabolišu se do D i L mlečne kiseline (različito t1/2). • D mlečna kiselina ispoljava toksični efekat (metabolička acidoza), jer se za raliku od L-laktata ne konvertuje u glukozu! • Postoje nedovoljni podaci o stereospecifičnosti enzima u PG metaboličkim putevima.
Glavni metabolički put PG se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do laktaldehida, a zatim do laktata (mlečna kiselina) posredstvom aldehid dehidrogenaze. Laktat se dalje metaboliše do piruvata, CO2 i H2O. Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko glukoneogenskog puta. Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen. Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira metaboličkom acidozom (metabolički anjonski gap): [anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO2)] Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L odgovara an.gapu od [2.37mM], što rezultira toksičnošću.
Drugi, alternativni metabolički put • Konverzija laktaldehida u metilglioksal (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra alternativnim putem metabolizma • D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i akumulira se u organizmu više od L-laktata (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo katabolišućih enzima). • U uslovima povećanog nivoa ketona u urganizmu (diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je povišena i nastaje više D-laktata
Da li se ostvari L- ili D-laktatemija, toksikološki je bez značaja, isto je.
Treći, mogući metabolički put PG PG može biti fosforilisan....
Zaključak o metabolizmu • Akutne toksične doze PG vode ka laktat acidozi. • Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje (detoksikacija) do glukoze. • D-laktat uglavnom ne podleže glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-laktat), te se akumulira nakon subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje D-laktat acidoza. • Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne specifičnosti)
Terapija trovanja Tradicionalna terapija: • etanol • korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. NaHCO3) Specificna terapija: • Inhibicija ADH (4-metil pirazol)
Opšta toksičnost • PG ispoljava vrlo nisku opštu toksičnost. • CNS, hematološki, hiperosmotski i KV efekti se javljaju kod životinja i ljudi pri visokim dozama PG. • Životinje trovane PG uginjavaju od CNS depresije, narkoze i respiratornog prekida. • Za ljude je procenjeno da je letalna oralna doza >15 g/kg
PG Oralna toksičnost Vrste LD50 (g/kg) Pacov 8–46 Miš 25–32 Zec 18–20 Pas 19 Zamorci 18–20 Ljudi >15 (preračunato)
Mutagenost PG Nema podataka da je mutagen PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni: (modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100, TA1535, and TA1537).
Karcinogenost PG Nema podataka da je karcinogen (studije na Swiss miševima i pacovima: rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, hroničnog tretmana PG – nema znaka pojave i rasta tumora, životni vek takođe nije smanjen)
Opšti zaključak o toksičnosti PG Dosadašnj rezultati u humanimstudijama ne potvrđuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG. • Iako je t ½ kod beba i dece veća nego kod odraslih, briga o postanatalnoj razvojnoj toksičnosti je umanjena jer deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe alkoholne dehidrogenaze. • Takođe, bebe od 15 meseci i mlađe, na intezivnoj nezi, koje su primale infuziju nisu pokazale simptome akutnog trovanja PG. • Humani metabolizam se 8–10 puta pre zasiti PG, nego kod životinja (brojne studije), što takođe ide u prilog neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti PG.
Rezultati eksperimenata na životinjama takođene potvrđuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG. • Oralne doze (najviše testirane doze) : • NOAEL > 10 g/kg/d u miševa, • NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova, • NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca, • NOAEL > 1.23 g/kg/d u zečeva • Ne postoji značajna razlika o opštoj toksičnosti između ljudi i životinja (izuzev kod mačaka). • Toksičnost se ispoljava pri veoma visokim dozama: LD50 8–46 g/kg u pacova, što odgovara >15 g/kg kod ljudi.
Analitika PG • Gasna hromatografija - metoda izbora • Hemijska metoda - (K2Cr2O7) • Enzimska metoda