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抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案

抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案. 传染病科 华山医院 张永信 抗生素研究所. 树立正确的抗感染思路. ＊ 尽早 确定致病原 规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价 依据临床特点判断病原 参考经验疗法 ＊针对致病原制定 较理想的抗菌方案 ＊ 科学的给药方案 剂量 途径 次数 疗程 联合用药. “ 理想” 抗菌方案. 抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全.

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抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案

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  1. 抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案 传染病科 华山医院 张永信 抗生素研究所

  2. 树立正确的抗感染思路 ＊尽早确定致病原 规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价 依据临床特点判断病原 参考经验疗法 ＊针对致病原制定较理想的抗菌方案 ＊科学的给药方案 剂量 途径 次数 疗程 联合用药

  3. “理想”抗菌方案 • 抗菌作用独特 • 在感染部位药物浓度足够高 • 对患者安全

  4. 1.抗菌药最突出的特点 独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、 奎奴普汀/达福普汀 产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 替卡西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒 巴坦、氟喹诺酮类 泛耐药菌（PDR） 多粘菌素

  5. 2008年中国CHINET细菌耐药监测 主要地区12所教学医院收集36216株 KB法药敏，CLSI 2008版判断结果 G＋30.5%, G- 69.5% 我院09年细菌耐药监测结果 G＋413株 G- 1452株 （22.14%） （ 77.86%）

  6. 感染变化 G- (69.5% )肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加 (绿脓、不动、产碱…) G＋(30.5％) 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP,肠球菌 混合感染多 真菌增加

  7. 非发酵菌 • 不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌 • 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌 • 头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用 • 哌拉西林/三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强 • 环丙沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好 • SMZ-TMP对产碱杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌具较强作用

  8. 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） • 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） • 耐万古霉素肠球菌（VRE） • 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs） • 高产头孢菌素酶（AMPC酶） • 碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶）

  9. 主要抗G+菌药物比较 万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸 抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 可透过可透过 少 少 T1/2（h） 6 6 47 14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部痛 低微 人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 Ⅴ Ⅴ Ⅴ.IM. Ⅴ.PO.外用

  10. 利奈唑胺Linezolid • 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂 • 主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用 • 作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性 • 口服全吸收 • 主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染

  11. 产ESBLs菌大问题 • 中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 • 2008 56.2% , 43.6% • 导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类

  12. 肠杆菌科产ESBLs比例2008 大肠杆菌 56.2% 肺杆 43.6% 奇异变形 16.9%

  13. E.coli/ELBLs

  14. ESBLs(＋，－)菌株耐药率 大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+ E- E+ E- E+ E- 噻肟 87.1 7.6 80.4 8.3 64.0 5.4 他定 27.3 2.8 51.3 8.1 27.9 4.8 吡肟 32.9 2.6 37.1 4.1 27.9 4.3 哌拉 98.3 49.9 98.2 28.2 85.9 16.7 环丙 71.8 41.8 45.3 16.6 66.3 27.9 SMZ-TMP 73.1 53.9 66.6 24.5 88.2 52.1

  15. ESBLs(＋，－)菌株耐药率 大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+ E- E+ E- E+ E- 亚胺培南 0.3 0.2 1.5 0.9 1.2 1.7 美罗培南 0.3 0.2 1.5 1.1 0 1.4 厄他培南 0.7 0.5 2.0 2.3 0 4.6 哌拉三唑 5.6 2.4 24.2 8.2 2.4 4.1 哌酮/舒 6.2 1.1 14.3 4.5 1.2 2.4 西丁 12.6 8.5 22.4 13.4 11.4 4.5 阿米卡星 10.8 4.8 26.1 7.0 43.0 7.2

  16. ESBLS感染的用药 *碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦） * 头霉素类 * 三、四代头孢不确切

  17. 碳青霉烯类临床重大价值

  18. 碳青霉素类主要适应证 产ESBLs多重耐药菌严重感染 需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等 不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染

  19. 碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 Meropenem 克倍宁 Imipenem 比阿培南 Panipene Biapenem G+ ++ +~++ ++~+++ 肠杆菌科 +++ ++++ ++~++++ 绿脓杆菌 ++~+++ +++ ++ 厌氧菌 +++ +++ +++ 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 ++ ++

  20. 厄他培南与亚胺培南的比较

  21. 国内已有供应的新品种 上市年份 已批适应证 首创公司 特点 剂量 多尼培南 日2005 复杂腹腔内感染 日本盐也义 对绿脓和PRSP 0.25～1g qd Doripenem 美2005 复杂泌尿感染 优于美罗,对肾 ～ tid VAP 去氢肽酶稳定,中 枢神经毒性低 法罗培南 日1997 皮肤软组织感染 日本山之内 口服给药方便 150～200mg Faropenem 呼吸系感染 tid 妇产科、口腔感染

  22. 酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用 酶抑制剂头孢或青 头孢或青 可能被-内酰胺酶降解 酶抑制剂 灭活-内酰胺酶 头孢或青到达 青霉素结合蛋白

  23. 酶抑制剂复合剂要求 1.青或头孢对酶不稳定 2.酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近 3.配对比例最适

  24. 舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸 抑酶作用 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋～＋＋＋ 入CSF √ √ × 国产 √ × b－内酰胺酶抑制剂

  25. 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 ++ ++ ++～+++ +++ ++～+++ 绿脓、沙雷 ++～ ++++++ ++～+++ 不动杆菌   肠球菌 ++ ++ ++～ +++  +++ 嗜麦芽窄食 单胞菌 +++ +++ 中枢感染 +  + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦

  26. 酶抑制剂复合剂适应证 1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。 2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染 3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染

  27. 头霉素 二代头孢+抗厌氧菌 头孢西丁 Cefoxitin 头孢美唑 Cefmetazole 头孢替坦 Cefotetan 头孢拉宗 Cefbuperazone 头孢咪诺Cefminox

  28. 头孢西丁头孢美唑 对需氧菌 ++ +++ 对厌氧菌 ++ +++ 对脆弱类杆菌 +++ ++ - ++ 对酶 稳定 稳定 肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l 静推1g 124.8mg/l 354.5mg/l CSF +++

  29. 非发酵菌是医院感染重要病菌 40% 40.1% 33.60% 33.70% 35% 32.20% 30% 30% 28% 25.60% 25.10% 28.60% 23.60% 25% 23% 20% 15% 10% 5% 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2008 5702 6502 5152 5089 4805 5515 7101 9395 9725 11606 25184 革兰阴性杆菌(株数) 1369 1661 3273 1461 1632 1215 1171 2028 3028 3905 10319 非发酵菌(株数) 汪复，等.中国抗感染化疗杂志.

  30. 非发酵菌的耐药率

  31. 非发酵菌的耐药率

  32. 大环内酯类 具大环内酯环 14元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素

  33. 大环内酯类特点 • 抗菌谱窄。 对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用,对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用 • 快效抑菌剂 • 口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF • 不良反应少，酯化物肝毒性较明显

  34. CAP • CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病 • 美国每年有560万人患CAP，170万人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(约占14%) • 许多因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键 National Center for Health Statistics (NCHS) Vital Statistics System

  35. 社区获得性下呼吸道感染致病菌 CALRTIs包括：急慢性气管/支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发 感染、慢阻肺急性发作、肺炎等 其他致病菌包括: 卡他莫拉菌, A组链球菌, 奈瑟氏脑膜炎球菌, 不动杆菌

  36. 中国CAP病原学 • 我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测, 主要致病菌为：肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌, 卡他莫拉菌 • 中华医学会呼吸病学分会在2004年~05年流调: • 北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7%，其中PRSP为2.9%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7% • 上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(31%，其中PRSP为9.1%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6%

  37. ATS对病原学诊断的评价 • 医学中心诊断阳性率低（50％左右），费用甚高（占全部费用的20％） • CAP病原体相对单纯，1966~95年间122篇英文文献Meta分析表明成人CAP中肺链占65%，流感杆菌12％，非典型病原体12％，病毒3％。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时 • 门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，只有住院的重症CAP仍需要病原学检查 早期经验治疗是CAP治疗的主要手段

  38. CAP经验治疗推荐方案 门诊 CDC IDSA CIDS/CTS ATS 大环类大环类 原健康者：大环类 原健康者：大环类 多西环素 多西环素 有合并症： 有合并症： b-内酰胺类 FQ a. COPD抗生素/激素(-) b-内酰胺类＋大环/多西 大环类 FQ(单用) b. COPD抗生素/激素(+) (呼吸)喹喏酮类 b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS ＋大环类 c.吸入 阿莫西林/克拉维酸±大环类

  39. 经验治疗方案的比较 住院 CDC IDSA CIDS/CTS ATS 普通病房 b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋ II－IV代头孢＋大环类、 有合并症： 大环类、FQ 大环类、FQ 或FQ b-内酰胺类+大环类、 FQ 无合并症： 阿奇IV或FQ ICU： b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋大环类 无绿脓危险 大环类/FQ 大环类/FQ b-内酰胺类+大环类 FQ单用 有绿脓危险 b-内酰胺类＋ FQ/AG+AZ/FQ

  40. 中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》 －中华结核和呼吸杂志2006.10

  41. 中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006年10月中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006年10月

  42. 中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006年10月中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》－中华结核和呼吸杂志2006年10月

  43. CAP的抗菌治疗 • 对CAP门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选 • 中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%~15%），主张用青霉素类，但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类 • 如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或-内酰胺类加大环内酯类

  44. 国内大环内酯类生产 生产量大,三废处理 质量尚存在问题,影响疗效,影响出口(价) 出口应注意对方的质量要求

  45. 2010年药典对抗生素组分的控制 不同的抗生素组分通常具不同的生物学活性及毒性作用,保证多组分抗生素组成比例的恒定是保证其临床疗效的基础

  46. 对抗生素组分的控制 麦白霉素 麦迪A1和吉他霉素A6为主组分 麦迪A1 不低于48% 吉他霉素A6不低于12% 麦迪和吉他A(A1,2,4,6,8)不低于 70% 红霉素 A不低于88%, B与C均不超5%

  47. 四环素类 药名 抗菌 剂量 峰浓度 吸收率 T1/2 蛋白结合率 四环素 谱广、耐 0.5 4-5 60-80 6-12 65 药率高 多西环素 强 0.2 3-4 95 16-18 80-95 米诺环素 最强 0.15 2.19 100 16-18 75 甲烯土霉素 0.5 2 16 80

  48. 2.感染部位达有效浓度 严重感染 药物难以达到部位的感染

  49. 感染部位药物浓度足够高 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠

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