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Tratamiento de la hepatitis B Curso de actualización en hepatitis virales

Tratamiento de la hepatitis B Curso de actualización en hepatitis virales SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011. Javier García-Samaniego Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid. Prevención CHC. Supresión sostenida de la replicación del VHB. Prevención de la cirrosis.

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Presentation Transcript

  1. Tratamiento de la hepatitis B Curso de actualización en hepatitis virales SoMaMFyCMadrid, 20-21 de octubre de 2011 Javier García-Samaniego Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

  2. Prevención CHC Supresiónsostenida de la replicación del VHB Prevención de la cirrosis Remisión de la enf. hepática Objetivos del tratamiento de la hepatitis B1,2 • El objetivoúltimo del tratamiento antiviral en la infeccióncrónicapor VHB es la seroconversión del HBsAg 1. Lok ASF and McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507-539. 2. EASL Guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227-42.

  3. End-points of therapy Therapy: • Must reduce HBV DNA to as low a level as possible, ideally below the lower limit of detection of real-time PCR assays (10-15 IU/mL) • To ensure a degree of viral suppression that will then lead to biochemical remission, histological improvement and prevention of complications

  4. Virological End-points of HBV therapy • HBeAg-positive and negative patients: • Sustained HBsAg loss, with or without seroconversion to anti-HBs (ideal end-point) • HBeAg-positive patients • Durable HBe seroconversion (satisfactory endpoint) • HBeAg-positive patients who do not achieve HBe seroconversion and HBeAg-negative patients: • Maintained undetectable HBV DNA level with NUCs • Sustained undetectable HBV DNA level after IFN therapy

  5. Advances in the management of chronic hepatitis B (CHB) Interferon -alfa 2a (IFN-α 2a) EASL HBV Consensus Statement Lamivudine (LAM) Entecavir (ETV) Tenofovir DF (TDF) 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 1992 Adefovir (ADV) Peg-interferon alfa-2a (PEG IFN-α 2a) EASL HBV Guidelines Telbivudine (LdT)

  6. Undetectable HBV DNA after 1 year of therapy for HBeAg(+) CHB* Treatments LLOQ (copies/ml) Tenofovir (TDF) 400 Entecavir (ETV) 300 Telbivudine (TBV) 300 Lamivudine (LVD) 300 Pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2a 400 Adefovir (ADV) 400 Pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2b 400 100 Undetectable HBV DNA (%) 76% 80 67% 60% 60 40 36% 25% 21% 20 10% 0 PEG IFN alpha-2b6 TDF1 ETV2 TBV3 LVD2 PEG IFN-alpha-2a4 ADV5 1. Heathcote J, et al. EASL 2008 2. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10. 3. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357: 2576-88. 4. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-95. 5. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16. 6. Janssen H et al. Lancet. 2005;365:123-9. *Collation of currently available data – not from head-to-head studies – using different DNA assays

  7. Undetectable HBV DNA in HBeAg-Negative Patients at 1 Year Collation of currently available data: Not from head-to-head studies using different DNA assays undetectable HBV DNA 300–400 cp/mL Marcellin, EASL 2008; Lai et al., N Engl J Med. 2006; Lai et al., N Engl J Med. 2007;

  8. Indications for treatment (EASL Guidelines) The same for HBeAg-positive and -negative patients • HBV DNA level >2,000 IU/mL (>10,000 cp/mL) and/or • Serum ALT > ULN and • Liverbiopsy (or noninvasive markers) shows ≥ A2F2 in Metavir

  9. Special groups • Immunotolerant patients • No treatment • Patients with mild chronic hepatitis B • No treatment • Patients with compensated cirrhosis and detectable HBV DNA • Treatment • Patients with decompensated cirrhosis • Urgent treatment

  10. Estrategias actuales de tratamiento de la Hepatitis Crónica B Estrategias de tratamiento Tratamiento finito con interferón pegilado Tratamiento finito con nucleós(t)idos Tratamiento indefinido con nucleós(t)idos EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

  11. MECHANISMS OF ACTION OF INTERFERON IN CHRONIC HEPATITIS B Direct antiviral effect WEAKER vs available NUCs Immunomodulatory effects MUCH STRONGER vs available NUCs Virological/biochemical/histological responses develop differently vs NUCs Enhancement of virus infected cells lysis may occur during therapy with IFN

  12. HBeAg seroconversion after 1 year of therapy for HBeAg(+) CHB* 35 32% 29% 30 25 Patients (%) 22% 22% 20 18% 15 12% 10 5 0 PEG IFN-alpha-2b2 TDF3 ETV4 LVD4 ADV5 PEG IFN alpha-2a1 1. Lau GKK., et al. N Engl J Med 2005; 352: 2682-95. 2. Janssen H, et al. Lancet 2005:365:1023-9. 3. Heathcote J, et al. EASL 2008 4. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10. 5. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16. *Collation of currently available data – not from head-to-head studies

  13. Treatment of finite duration with Peg-IFN • 48 weeks course of Peg-IFN • HBeAg-positive patients with the best chance of HBeseroconversion: • High baseline ALT (> 3 x ULN) • HBV DNA < 2 x106 IU/mL • Genotypes A & B

  14. Treatment of finite duration with NUCs • Duration is unpredictable before treatment as it depends on when HBeseroconversion occurs • HBeseroconversion more likely in HBeAg-positive patients with: • High baseline ALT (> 3 x ULN) • HBV DNA < 2 x106 IU/mL • Use tenofovir or entecavir to rapidly reduce HBV DNA • Prolong therapy 6 to (preferentially) 12 months after HBeseroconversion

  15. Long-term treatment with NUCs • Indicated in • HBeAg-positive patients who did not achieve an HBe seroconversion • HBeAg-negative patients • The most potent drugs with the optimal resistance profile should be used as first-line monotherapies: • Tenofovir • Entecavir

  16. El desarrollo de nuevos NUC ha cambiado el panorama del tratamiento de la hepatitis crónica B… Sin embargo, la aparición de cepas resistentes es un problema clínico

  17. Preexistencia de cepas del VHB con mutaciones resistentes al tratamiento Poco frecuentes en pacientes no tratados previamente Si estas mutaciones están presentes pueden comprometer significativamente la eficacia del tratamiento antiviral

  18. La resistencia precede a la reactivación bioquímica y clínica Breakthrough ALT Virologic Biochemical Viral Breakthrough >1 log10 ADN del VHB Clinical-biochemical effects Límite inferior de detección del ADN del VHB por PCR 6 12 Resistencia genotípica LiPA RLFP Secuenciación directa + + - Lok A & McMahon B. J.Hepatol. 2007;45:507-39.

  19. La resistencia precede a la reactivación bioquímica y clínica Rebote ALT Virológico Bioquímico Rebote Viral >1 log10 ADN VHB Efectos Bioquímicos y Clínicos Limite de Detección Inferior del AND VHB por PCR 6 12 Resistencia Genotípica LiPA RLFP Secuenciación Directa + + - + + + + + + Lok A & McMahon B. J.Hepatol. 2007;45:507-39.

  20. Implicaciones del desarrollo de cepas del VHB resistentes al tratamiento • Pérdida de beneficios clínicos • Incremento en los niveles de ADN del VHB • Aumento de ALT y eventual reversión de la mejoría histológica • Progresión de la enfermedad hepática: en pacientes con cirrosis riesgo de descompensación • Desarrollo de la resistencia a múltiples fármacos • Resistencia cruzada • Emergencia de nuevas variantes resistentes • Transmisión de cepas del VHB con resistencia Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

  21. Perfiles de resistencia a los fármacos anti-VHB

  22. Tasas de resistencia durante 6 años entre pacientes no tratados previamente con nucleós(t)idos Año 6 Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 72 semanas LVD 23% 46% 55% 71% 80% ADV 0% 3% 11% 18% 29% LdT – – – 5% 25% TDF 0% 0% – 0% 0% ETV <1% <1% 1,2% 1,2% 1,2% 1,2%

  23. La resistencia del VHB a entecavir se ve comprometida por la resistencia previa a lamivudina 100 Entecavir (no tratados previamente): resistencia genotípica Entecavir (resistentes a lamivudina): resistencia genotípica 80 57 60 51 Incidencia acumulada (%) 46 40 36 15 20 6 1,2 1,2 1,2 1,2 0,5 0,2 0 1 2 3 4 5 6 Año Colonno RJ et al. J Hepatol 2007;46(S1):S294 (abs. 781) . Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. Tenney DJ et al. Hepatol Int 2008; 2 (Suppl. 3): S302-S303 Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761

  24. “Drugs don’t workif people don’t take them”C. Everett KoopFormer US Surgeon General C. Everett Koop

  25. Adherencia • Estudio longitudinal de adherencia a fármacos antihipertensivos: • Pautas de dosificación una vez al día de 4783 pts • El 50% de los pacientes interrumpieron la medicación durante el primer año de tratamiento • De los que tomaron la medicación durante un año, el 43% “tomó“ vacaciones terapéuticas (mínimo 3 días) Vrijens et al, BMJ 2008;336:1114.

  26. El mal cumplimiento puede comprometer seriamente la eficacia del tratamiento antiviral y contribuir a la aparición de resistencias World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies – Evidence for Action. 2003 Available at: http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4883e/s4883e.pdf .(Accessed February 2010).

  27. “It is a miracle that curiosity survives formal education” Albert Einstein

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