ПРОБЛЕМЫ ГЕРОНТОЛОГИИ

2. САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.И. МЕЧНИКОВА Кафедра медицинской биологии ПРОБЛЕМЫ ГЕРОНТОЛОГИИ зав.каф., д.м.н., академик МАНЭБ Костюкевич Сергей Владимирович

3. I. Основные понятия. Многие вещи нам непонятны не потому, что наши понятия слабы, но потому, что сии вещи не входят в круг наших понятий. Козьма Прутков. Плоды раздумья Геронтология - наука, изучающая основные закономерности старения с общебиологических и социальных позиций. Гериатрия - наука, изучающая особенности развития, течения, лечения и предупреждения заболеваний у людей старческого возраста.

4. I. Основные понятия. Два вида возраста: 1.Хронологический возраст (календарный) - это количество прожитого времени. По классификации ВОЗ: 45 - 59 лет - средний возраст, 60 - 74 - пожилые, 75 - 89 - старые, 90 - > - долгожители старость -заключительный этапонтогенеза 2.Биологический возраст - это мера старения организма, его здоровья, предстоящей продолжительности жизни.

5. I. Основные понятия. "Старение - это закономерно развивающийся разрушительный биологический процесс ограничения адаптации организма, это процесс, увеличивающий вероятность смерти, сокращающий продолжительность жизни, способствующий появлению возрастной патологии при первичном изменении в наследственном аппарате" (Фролькис В.)

6. II. Предел продолжительности жизни. Рис 1. Изменение модального возраста умерших взрослых на протяжении доисторического и исторического периодов (экономически развитые страны). Рис 2. Изменение структуры умерших взрослых по причинам смерти на протяжении всего существования человечества.

7. II. Предел продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни человека изменялась: • В каменном и бронзовом веках (т.е. доисторический период) ПЖ не превышала 18-25 лет (по костным останкам). Основные причины смерти - насильственные (от собратий, от животных, неблагоприятных факторов внешней среды). Общество без стариков, люди умирали, не достигнув старости.

8. II. Предел продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни человека изменялась: • Античная эпоха. Во времена Юлия Цезаря ср. ПЖ составляла 25-30 лет (изучается по надгробным эпитафиям). - % насильственных смертей ↓. - Основные причины смерти - инфекционные болезни (дыхательные инфекции, туберкулёз, кишечные инфекции).

9. II. Предел продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни человека изменялась: • В средневековой Европе ср. ПЖ была равна 23-28 годам. Основная причина смерти - инфекционные заболевания (эпидемии чумы, холеры, оспы, малярии). - % насильственных смертей ↓. Противоэпидемические мероприятия привели к росту продолжительности жизни. Затем на первое место вышли другие инфекционные заболевания - дифтерия, туберкулез, воспаление легких.

10. II. Предел продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни человека изменялась: • С 19 векаср. ПЖ неуклонно росла вверх. Благодаря открытию противомикробных препаратов (в 1933 году - сульфаниламидов), сывороток, антибиотиков (середина 40-х годов XX века) снизилась смертность от инфекционных болезней. • К середине XX векаср. ПЖ достигла 51 года. Сокращение смертности детей в раннем возрасте.

11. II. Предел продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни человека изменялась: • К концу XX векаПЖ достигла 74 лет. Основные причины смерти –№1. СС заболевания, № 2. Злокачественные заб-ния Прогноз - в будущем на первом месте могут оказаться вирусные заболевания. • За последние 160 лет ПЖ в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 мес/год.

12. II. Предел продолжительности жизни. Возрастные пирамиды населения Афганистана и Бельгии

13. II. Предел продолжительности жизни. А Б А. Схема, иллюстрирующая традиционные представления о тенденциях изменения продолжительности жизни: 1, 2 - исторические этапы эволюции кривой дожития; 3 - современный вид кривой дожития; 4 - предельный вид кривой дожития при сохранении тенденции (кривая приближается к прямоугольнику). Б. Схема, иллюстрирующая новые представления о тенденции изменения продолжительности жизни людей: 3 - современный вид кривой дожития; 4,5,6 - прогнозируемые типы кривой дожития.

14. II. Предел продолжительности жизни. Каков видовой предел ПЖ человека или максимальная ПЖ? Сигечийо Идзуми - 120 лет 8 мес. (скончался в 1986 г.). Жанна Кальман -122 г. 8 мес. (скончалась в 1997 г.). И сказал Господь: не вечно Духу Моему быть пренебрегаемым человеками, потому что они плоть; пусть будут дни их сто двадцать лет. (Бытие. 6,3) 90 лет переживает 1\20 000, 100 лет переживает1\30 000

15. II. Предел продолжительности жизни. Какова средняя ПЖ человека Рис 6. Кривые распределения умерших по возрасту с учетом социальных факторов и биологического старения. 1 - умершие от травм; 2 - умершие на фоне физического старения от болезней; 3 - умершие на фоне благоприятной наследственности и находившиеся в течение жизни в благоприятных социальных и естественных условиях (М1 ≈ 87 лет).

16. II. Предел продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни Пенсионный возраст в России ♀ - 55, ♂ - 60

17. Женщины живут дольше! Нормальная разница 3-5 лет. Почему, женщины живут дольше? ►гормональный баланс: - эстрогены - подготавливают женщину к стрессам, - андрогены - не выполняют этой функции ► метаболизм у ♂ в 1,2 раза (на 20%) интенсивней, • ♂ - «спринтер» - приспособлен для сильной кратковременной нагрузки, • ♀ - «стайер» - приспособлена к умеренным длительным нагрузкам ► эстрогены имеют защитные свойства, присущие, прежде всего, в отношении сердечнососудистой системы ► ХХ хромосомы более надёжны чем ХУ у ♂ ► у ♂ высокая готовность пойти на риск, что часто заканчивается потерей здоровья или даже фатально ► ♂ более чувствительные и ранимые существа. … ♂ - орех; ♀ - спелый персик. ► Разница в реакции на стресс - у ♀ стресс, она его гасит на близком окружении - у ♂ стресс, он гасит его внутри

18. III. Виды старости и их характеристика. Выделяют два вида старости: 1. Естественная (физиологическая), 2. Патологическая (преждевременная).

19. III. Виды старости и их характеристика. Патологическаястарость возникает в результате нарушения наследственного аппарата. - Синдром Гетчинсона-Гилфорда(прогериядетскоговозраста). Проявляется с первых лет жизни признаками, характерными для старческого изменения организма. Смерть наступает в среднем в 13 лет (редко доживают до 27 лет) на фоне полного одряхления организма. Сейчас на Земле ≈ 12 больных ежегодно.

20. III. Виды старости и их характеристика. Патологическаястарость возникает в результате нарушения наследственного аппарата. - Синдром Вернера (прогерия взрослых) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе - поражение соединительной ткани. Заболевание проявляется с 20 - 30 лет. - кожа истончённая, резко натянута, видна сеть кровеносных сосудов, - подкожно-жировая клетчатка и мышцы атрофируются, - ↓ интеллекта, - черты лица заостряются, "птичий" нос, резко выступает подбородок, ротовое отверстие суживается, - . . . - умирают в возрасте 40 лет от глубокой старости.

21. III. Виды старости и их характеристика. Патологическаястарость возникает в результате нарушения наследственного аппарата. - Синдром Вернера (прогерия взрослых) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе - поражение соединительной ткани. Заболевание проявляется с 20 - 30 лет. Альвидас (Литва). 1999 год. 24 года 26 лет

22. III. Виды старости и их характеристика. Естественное старение. На организменном уровне характеризуется следующими признаками: - изменение осанки (ухудшение состояния межпозвоночных хрящей) ↓ ← истончается компактное и губчатое вещество костной ткани (утрата кальция, влечёт за собой уменьшение веса скелета на 3% каждые десять лет => выпадение зубов и перелом шейки бедренной кости). • изменение формы тела; уменьшение размеров тела; • ослабление мускульной силы.

23. III. Виды старости и их характеристика. Естественное старение. На организменном уровне характеризуется следующими признаками:

24. III. Виды старости и их характеристика. Естественное старение. На организменном уровне характеризуется следующими признаками: - Старение кожных покровов: ● Морщины. ● Бородавки, родинки. ● Пигментные пятна. ● Потеря эластичности, дряблость (♀ 30 лет = ♂ 80 лет) ● Сухость и шершавость кожи в связи с уменьшением количества потовых желез. ● Из-за ослабления соединительных тканей лицевые мышцы все более обвисают → ● Выпадение и поседение волос (на голове и теле).

25. III. Виды старости и их характеристика. Естественное старение. На организменном уровне характеризуется следующими признаками: • В эндокринной системе: ● Уменьшается активность щитовидной, поджелудочной желез. ● Изменяется баланс половых гормонов. ♂ - ↓ конц. андрогенов в крови, ↑ относительное содержание эстрогенов ♀ - ↓ конц. эстрогенов в крови, ↑ относительное содержание андрогенов

26. III. Виды старости и их характеристика. Естественное старение. На организменном уровне характеризуется следующими признаками: • Сердечно-сосудистая система: ● Изменение стенок сосудов, приводящее к атеросклерозу. ● Увеличивается артериальное давление. ● Уменьшается сократительная активность сердца. - Ослабевает зрение, слух. - Снижается чувствительность к запаху и вкусу.

27. III. Виды старости и их характеристика. Естественное старение. На организменном уровне характеризуется следующими признаками: • Нарушение нервной регуляции (гибель нейронов составляет от 15 до 75%). ● ухудшение памяти, внимания, психомоторной активности => ослабление способностей к обучению, ● нарастает психическая ригидность (консерватизм в суждениях, отрицательное отношение к новому, восхваление прошлого, склонность к поучениям, переоценка собственной личности), ● часто ретроградная амнезия (особенно быстро забываются недавние факты и события), ● дрожь конечностей и так далее.

28. Характерные заболевания старческого возраста: ● атеросклероз сосудов сердца → ИБС, мозга → энцефалопатия после 30-35 лет атеросклероз у 75% ♂ и 38%♀, смертность от инфарктов и инсультов – 58% ● аденома предстательной железы, у мужчин 40-49 лет 11,3%, старше 80 лет 81,4% ● болезнь Альцгеймера - прогрессирующая потеря памяти, приводящая к слабоумию и смерти. Старше 65 лет страдает каждый седьмой. После 85 лет - каждый третий. ●гипертоническая болезнь (ГБ) ●эмфизема легких ●неопластические процессы легких, органов пищеварения, кожи ●хронический гастрит с секреторной недостаточностью ●жёлчнокаменная болезнь (холелитиаз) ●хронический пиелонефрит ●сахарный диабет ● остеохондроз позвоночника ●артрозы ●психическая депрессия (10%) ●катаракта, глаукома ●тугоухость и др.

29. На клеточном и молекулярном уровнях наблюдается: • - ↓ содержания воды в цитоплазме ( ~ 90% → 60%), • - изменяются ядерно-цитоплазматические отношения, • - ↓ содержания АТФ, • - ↓ активность ферментов, • - ↓ активность синтеза ДНК, РНК, белка, • - ↑ процесс возникновения хромосомных абераций, • - ↓ регенерационная способность, • - в цитоплазме накапливаются свободные радикалы, • - ↓ митотическая активность клеток, • нарушение липидного обмена - в крови ↑ содержания холестерина, • триглицеридов, атерогенных липидов, неэстерофицированных жирных кислот • => атеросклероз, • накопление липофусцина (пигмент изнашивания) в клетках нервной, СС и • мышечной систем. • - ↓ клеточная масса => атрофия органов и тканей: • - ↓ число нейронов в мозгу на 10-20%, в некоторых отделах 30-50%, • - ↓ число нефронов на 30-50%, • - ↓ число альвеол на 30-50%, • - ↓ число мышечных клеток • нарушаются функции клеток: • - ↓ способность нейронов воспринимать и проводить импульс, • - ↓ секреторная способность специализированных клеток, • - ↓ сократительная способность мышечных клеток (в т.ч. сердца). …

30. Функциональные изменения при старении не однотипны. По особенностям проявления они могут быть: Разнонаправленными: 1) прогрессивное снижение функций с возрастом; 2) с возрастом функции существенно не изменяются; 3) увеличение показателей с возрастом. Гетерохронными - наступление изменений в разных органах и тканях происходят не одновременно. Гетеротонными - не одинаковая выраженность изменений в различных структурах. Гетерокинетичными - различная скорость нарастания возрастных изменений в разных органах и тканях.

31. Альберт Эйнштейн умер в возрасте 76 лет (18.04.1955)

32. ПРОБЛЕМЫ ГЕРОНТОЛОГИИ. Часть 2.

33. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. Гипотез, объясняющих старение насчитывают около 300. 1. Гипотезы, имеющие только исторический интерес. Аутоинтоксикационная теория старения И.И. Мечникова - самоотравление организма ядовитыми веществами, всасывающимися из кишки. Бактерии, обитают в толстой кишке гниение содержимого яды (токсины) всасываются в кровь пагубно действуют на: 1. нервные клетки, 2. макрофаги, вызывая патологический фагоцитоз, разрушающий организм, что и приводит к старению Предотвращение этого явления - употребление молочнокислых продуктов (простокваши), создающих кислую среду и нормализующих флору.

34. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. Гипотез, объясняющих старение насчитывают около 300. 1. Гипотезы, имеющие только исторический интерес. Аутоинтоксикационная теория старения И.И. Мечникова - самоотравление организма ядовитыми веществами, всасывающимися из кишки. Но! Опыты по замене микробов толстой кишки на палочку молочнокислого брожения, и попытки вообще удалить толстый кишечник не привели к желанному результату. Чего, впрочем, и следовало ожидать. Оказалось, что безмикробные линии животных (мышей, крыс) живут значительно меньше, чем нормальные, у них снижен иммунитет и они страдают авитаминозом.

35. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. Гипотез, объясняющих старение насчитывают около 300. 1. Гипотезы, имеющие только исторический интерес. Эндокринныетеориистарения. Эта группа гипотез рассматривала старение, как процесс угасания деятельности эндокринных желез. - 1889 г., французский эндокринолог-физиолог С. Броун-Секар сообщил об омолаживающем действии вытяжек из семенных желез молодых животных: ► повышает физическую активность, ► возвращает половую потенцию - "помолодел на тридцать лет"

36. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. Гипотез, объясняющих старение насчитывают около 300. 1. Гипотезы, имеющие только исторический интерес. Эндокринныетеориистарения. Эта группа гипотез рассматривала старение, как процесс угасания деятельности эндокринных желез. - В 20-х гг. ХХ в. австрийский геронтолог Штейнах пересаживал старым животным семенники молодых животных и также отметил омолаживающий эффект.

37. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. Гипотез, объясняющих старение насчитывают около 300. 1. Гипотезы, имеющие только исторический интерес. Эндокринныетеориистарения. Эта группа гипотез рассматривала старение, как процесс угасания деятельности эндокринных желез. - И наконец, французский хирург С.А. Воронов пересаживал старым людям половые железы животных и утверждал, что у них: ► исчезает дряхлость, ► возвращаются утраченные (половые) функции, ► увеличивается работоспособность. Но! Все эффекты гормональной терапии носили временный характер.

38. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность, на данный момент, можно разбить на 2 направления: Старение находится под прямым генетическимконтролем (генов или ген. программ) как процесс возрастного накопления «ошибок» и повреждения биологических механизмов. гипотезы накопления соматических мутаций гипотезы повреждения структур (ферментов) свободнымирадикалами (нарушение антимутационных механизмов) (нарушение антиоксидантных механизмов) нарушения структуры ДНК (что приводит к нарушению транскрипции и трансляции) и белков. Со временем "поломок" становится все больше, и происходит срыв адаптации. Белки становятся "неполноценными". Это ведет к нарушению всех жизненно важных функций и, в конце концов, заканчивается смертью.

39. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) ► Наличие в природе видов у которых вслед за размножением наступают изменения приводящие к гибели. Пр.: Тихоокеанские лососи (горбуша, нерка) - пусковой механизм связан с режимом секреции половых гормонов. Нерка (Oncorhynchus nerka)

40. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) ► Влияние отдельных генов на продолжительность жизни. Пр.:Синдром Марфана → - арахнодактилия, - подвывих хрусталика, - аневризма аорты, - повышенный выброс адреналина, - сокращение продолжительности жизни.

41. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) ► Продолжительность жизни является видовым показателем, при этом связана с другими, такими как длительность эмбрионального развития и возрастом достижения половой зрелости.

42. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) ► Величина продолжительности жизни у монозиготных близнецов более близки чем у дизиготных ► Наличие наследственных болезней с ранним проявлением признаков старения: Синдром Гетчинсона-Гилфорда и синдром Вернера ► Продолжительность жизни лабораторных животных одного вида (но разных линий), содержащихся в абсолютно одинаковых условиях, может различаться чуть ли не в 2 раза ► 1987 г. открыт ген старости у грибов. Митохондрии в клетках долгоживущих грибов защищены от действия свободных радикалов

43. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) ► 1992. Червь Caenorhabditis elegans, после блокирования двух генов живет в четыре раза дольше своих диких родичей ► 2000. Ген продления жизни дрозофилы назвали "Я все же не мертв" ("I’m not dead yet"- Indy). У дрозофилы средняя ПЖ увеличилась почти в 2 раза (с 37 до 71 дня) ►23 января 2003 г. умерла знаменитая мышь (Мафусаил), прожившая в два с лишним раза дольше, чем обычные мыши. 4 г. 11 мес. и 3 нед. - это эквивалентно 180-200 гг. человеческой жизни. Ген, кодирующий белок p66shc, у мутантных мышей не работает

44. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ)

45. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) По существу, это «гены долголетия». 1-ая группа - инактивированных генов - затрудняют усвоение пищи и являются эквивалентом резкого ограничения диеты. 2-ая группа - увеличение числа копий генов или гиперактивации кодируемых ими продуктов - отвечающих за способность организма противостоять стрессу. =>увеличение продолжительности жизни ► Программа суицида реализована на уровне клеток. Апоптоз - запрограммированная гибель клеток

46. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) Но! "Наши недостатки суть продолжение наших достоинств" Ген, генетическая программа является результатом эволюции, закреплённым в результате естественного отбора, для какой-либо цели. Как смерть может быть инструментом эволюции, когда программа старения или ген не проявляли своего действия в прошлом? Пр.:В 1 год жизни остается в живых ≈ 25% синиц каждого поколения. Т.о. средняя продолжительность этих птиц 1,4-1,5г. В лабораторных условиях птицы достигают 9-летнего возраста. Рекорд - зяблик 29 лет.

47. IV. Гипотезы, объясняющие механизмы старения. 2. Гипотезы, представляющие научную ценность. Старение находится под прямым генетическимконтролем(генов или генетических программ) Но! Коэффициент наследуемости - мера сходства между родственниками по изучаемому признаку. К.н. для продолжительности жизни детей и родителей ≈ 0,02-0,13, т.е. очень низок (к.н. роста = 0,7), т.о. специальной генетической программы старения нет. Но! Старение находится под генетическим контролем путём изменения его скорости, или гены противостоят процессу старения, что снижает его скорость или риск заболеть какими-либо болезнями.

48. Гипотеза американского биолога Леонарда Хейфлика - запрограммированность числа делений фибробластов Число делений фибробластов ограничено: - эмбриональные кл. кол. делений - 50±10. - у 20 летнего человека - 30±10; - старше 20 лет - 20±10. Рис.1. Первоначальная версия поведения диплоидных фибробластов (из-за неправильной оценки жизнеспособности). Рис.2. Реальная оценка

49. Гипотеза маргинотомии (клеточное деление и теломеры) В 1988 году в Калифорнийском университете подтверждена гипотеза А. М. Оловникова о защитной роли теломеров (концевых участков хромосом). При клеточном делении ДНК сначала развертывается, затем реплицируется, однако процесс создания копии завершается до завершения развертывания ДНК, поэтому дочерняя молекула получается укороченной. Теломеры играют защитную роль для хромосом. Срок защитного действия теломеров ограничен, поскольку именно они являются жертвами укорачивания цепочки ДНК. После ряда делений они исчезают, оставляя гены без защиты. Теломераза восстанавливает утраченные в ходе клеточного деления теломеры.

50. Свободно радикальная теория Парадоксально, но факт: главный враг клеток - это О2. Точнее, активные формы молекулы кислорода - свободные радикалы (О2-), разрушающие клетку изнутри. перекисное окисление антиоксиданты - обезвреживают действие СР. свободные радикалы - имеют не спаренный электрон на внешней орбите. Но! С возрастом их активность падает. 1. защищают организм 2. повреждают кл.