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第二十一章 移植免疫

第二十一章 移植免疫. 概述 同种异型移植排斥的免疫学基础 同种异型移植排斥的分类及效应机制 同种异型移植排斥的防治 异种移植. 第一节 概述. 移植：将细胞、组织或器官从一个个体植入另一个个体（或同一个体的不同部位）的过程。. 移植物 (graft) ：被移植的细胞、组织或器官。 供者 (donors) ：提供移植物的个体。 受者 (recipients) ：接受移植物的个体，或称宿主。. Donor. Recipient. graft. 20 世纪初，器官移植实验探索.

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第二十一章 移植免疫

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Presentation Transcript

  1. 第二十一章 移植免疫

  2. 概述 • 同种异型移植排斥的免疫学基础 • 同种异型移植排斥的分类及效应机制 • 同种异型移植排斥的防治 • 异种移植

  3. 第一节 概述 移植：将细胞、组织或器官从一个个体植入另一个个体（或同一个体的不同部位）的过程。 移植物(graft)：被移植的细胞、组织或器官。 供者(donors)：提供移植物的个体。 受者(recipients) ：接受移植物的个体，或称宿主。

  4. Donor Recipient graft

  5. 20世纪初，器官移植实验探索 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912 • Alexis Carrel (France) • Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs • Alexis Carrel reported the first systematic study of transplantation in 1908; he interchanged both kidneys in a series of nine cats. Some of those receiving kidneys from other cats maintained urinary output for up to 25 days. Great events in history of transplantation

  6. 1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 • Peter Brian Medawar (1/2) • Discovery of acquired immunological tolerance • The graft reaction is an immunity phenomenon • 1950s,induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells Great events in history of transplantation

  7. MHC的发现 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980 • George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3) • Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions • H-genes (histocompatibility genes), H-2 gene • Human transplantation antigens (HLA) ----MHC Great events in history of transplantation

  8. 免疫抑制剂的发现 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988 • Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) • Discoveries of important principles for drug treatment • Immunosuppressant drug (The first cytotoxic drugs) ----- azathioprine（硫唑嘌呤 ） Great events in history of transplantation

  9. 1954年，成功地进行第一例肾移植 Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990 • Joseph E. Murray (1/2) • Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease • In 1954, the first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston. • Transplants were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the body's immune reaction Great events in history of transplantation

  10. History of transplantation 年代 学者 主要贡献 1900 Landsteiner*(1930) 确定人红细胞主要的同种抗原　 1912 Carrell* 器官移植　 1948 Snell和Gorer 发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系 1953 Snell*(1980) H-2系统由K、D两个位点组成　 1958 Dausset*(1980) 发现第一个人类白细胞抗原（Mac）　 1962 Van Rood 鉴定出一个新的等位基因系统， 即HLA-B座位　 1969 Amos 发现HLA-D座位 1967 Benacerraf*(1980)和McDevitt 发现并证明Ir基因存在于MHC中　 1970 Sandberg 鉴定出HLA-C座位 1975 Doherty *(1996) 小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒感染 细胞的限制作用 1978 Rosenthal Ir基因产物Ia抗原参与Mφ-T相互作用 1978 Zinkernagel * (1996) MHC对T细胞发育分化的影响 1987 Tonegawa* Ig的基因结构 1990 Murray和Thomas* 肾移植和骨髓移植　　 *诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代

  11. 1908年 Alexis Carrel 对移植进行系统的研究 • 1935年 首例肾移植手术 ---- 失败 • 1954年 首例成功的肾移植手术 • 肾、骨髓、肝、心、肺、角膜等

  12. 1972年，我国第一例亲属肾移植手术。　　 • 我国目前已累计开展器官移植超过10万多例，成为仅次于美国的第二大器官移植大国。我国每年开展的器官移植手术已超过1万例次。 • 开展最多的是肾移植，累计86，800例。目前每年进行肾移植手术6000例左右，肾移植患者十年存活率已经超过60％，存活时间最长达32年。 • 肝移植总数将近16000例，存活时间最长达12年。 • 在2003-2007年间，心脏移植手术有717多例，存活时间最长的接近16年。 • 肺移植有165例，存活最长时间达8年。

  13. 自体移植物 (Autograft): 移植物来自受者自身。 同基因移植物 (Isograft): 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者。 We are twins

  14. 同种异型移植物 (Allograft): 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个个体。 • 异种移植物 (Xenograft ): 移植物来自异种动物。 allogeneic transplantation xenogeneic transplants

  15. 自体移植 同基因移植 同种异型移植 异种移植 最大的障碍是免疫系统 移植排斥实质是特异性免疫应答，具有特异性和记忆性

  16. 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天

  17. 小鼠皮肤移植试验 ①自体移植或同种同基因间的皮肤移植不排斥，而同种异基因小鼠间的皮肤移植后发生排斥 ②同种异基因间移植出现首次排斥时间为7－10天，而再次排斥时间为2～3天，表明移植排斥具有记忆性 ③在经过首次移植排斥的受者上接受第三者的皮肤移植，发生排斥时间仍为7～10天，表明免疫记忆性是针对供者同种异型抗原特异性 ④输入经过首次排斥的受者T细胞，而不是B细胞，可以过继再次排斥，表明移植排斥主要由T细胞介导

  18. Inbred mouse strains - all genes are identical Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse Genetic basis of transplant rejection Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain ACCEPTED REJECTED

  19. (strain C) T lymphocytes

  20. 第二节 同种异型移植排斥的免疫学基础 • 移植抗原 • 同种异型移植排斥的机制

  21. 一、移植抗原(Transplantation antigens) 移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原。 • 主要组织相容性抗原(Major histocompatibility antigens,MHC) • 次要组织相容性抗原(Minor histocompatibility antigens) • 其他同种异型抗原

  22. １、主要组织相容性抗原 • 引起同种异型移植排斥反应的主要抗原 • 能引起强烈而迅速的排斥反应 • HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因

  23. ２、次要组织相容性抗原 • 引起机体较弱排斥反应的抗原 • 发生较慢，强度较轻 • 小鼠H-Y抗原， Y染色体编码 • HA-1～HA-5等，非Y染色体连锁

  24. ３、其他同种异型抗原 • 人类ABO血型抗原 • 某些组织特异性抗原 • 移植排斥反应强度:皮肤＞肾＞心＞胰＞肝 • 血管内皮细胞（VEC）特异性抗原 • 皮肤的SK抗原

  25. 二、同种异型移植排斥的机制 • 细胞免疫机制 • 体液免疫机制 • NK细胞

  26. T 细胞在同种异型排斥中发挥重要作用 10 days 3 days 3 days

  27. 1. 细胞免疫机制 （1）同种异型识别的分子机制 （2）T细胞的活化和移植物的排斥

  28. 抗原肽 TCR 自身MHC 此时MHC作为抗原提呈分子 * 正常免疫应答（识别）

  29. 过客白细胞(Passenger leukocytes) 供者（移植物）组织或血管内的白细胞，如成熟DC和MΦ 通过直接识别激活T细胞；间接识别激活T细胞

  30. X · MHC APC 供者 1）同种异型抗原的直接识别(Direct recognition)： 直接识别：不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别供者APC细胞表面完整的同种异型MHC分子。 此时MHC本身作为（移植）抗原分子 T TCR 受者

  31. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  32. 直接识别特点： • 交叉识别 • 反应速度快 ---无抗原摄取、加工、递呈过程 • 强度大 1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子 1/10,000--1/100,000的特异性T细胞前体识别一般抗原 • 为早期急性排斥的重要机制

  33. 同种异型MHC分子可刺激多克隆T细胞激活？ • 同种异型MHC分子(不同的氨基酸残基) • 同种异型MHC分子–不同的抗原肽 • 供者APC表面所有同种异型MHC分子都能形成供TCR识别的表位（高密度）

  34. 2）同种异型抗原的间接识别(Indirect recognition)： 受者T细胞识别由受者APC加工、自身MHC提呈的供者MHC分子（抗原）。 “供者MHC” · 受者MHC T APC TCR 受者 受者

  35. 间接识别 受者T细胞 CD8+T 受者APC CD8+T CD4+T 受者APC摄取移植物 加工、处理 受者APC将供者MHC的肽递呈给受者T细胞

  36. （2）T细胞的活化和移植物的排斥 • CD4+Th1细胞：分泌细胞因子 激活巨噬细胞 损伤移植物------直接识别和间接识别 • CD4+Th2细胞：辅助B细胞产生抗体------间接识别 • CD8+T细胞：杀伤移植物细胞------直接识别

  37. 2. 体液免疫机制 预存抗体 超急性排斥反应 • 激活补体 • ADCC • 调理作用

  38. 移植排斥反应中起次要作用 • 在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibodies） • 增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为封闭抗体（blocking antibodies）

  39. 3. NK细胞 受者NK细胞抑制性受体不能识别移植物细胞表面的非己MHC分子 抑制信号传入受阻，活化

  40. 2. NK细胞: 杀伤多种类型肿瘤细胞，尤其是表达低水平MHC I分子、逃逸CTL杀伤的肿瘤细胞。 杀伤抑制性受体 杀伤活化性受体

  41. TNF, NO2 IL2, TNF, IFN  IL2, IL4, IL5 lysis IL2, IFN  Mechanisms of graft rejection Inflammation ADCC lysis Rejection

  42. 第三节 同种异型移植排斥的分类及效应机制 • 一、宿主抗移植物反应(Host versus graft reaction,HVGR) • 超急性排斥反应 • 急性排斥反应 • 慢性排斥反应 • 二、移植物抗宿主反应(Graft versus host reaction, GVHR)

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