1 / 51

Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита

Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита. Д.Е. Каратеев г. Москва. Цели терапии ревматоидного артрита. Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения их функции Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр.) Достижение клинической ремиссии

levi-mcguire
Download Presentation

Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита Д.Е. Каратеев г. Москва

  2. Цели терапии ревматоидного артрита • Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения их функции • Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр.) • Достижение клинической ремиссии • Сохранение качества жизни • Увеличение продолжительности жизни

  3. Что считать хорошим результатом терапии РА? • Хороший клинический ответ (Major Clinical Response) ≈ ACR70 • Низкая активность болезни (DAS28≤3,2) • Ремиссия (DAS28≤2,6) • Улучшение функции (HAQ<1,5) и качества жизни • Предотвращение прогрессирования деструкции: • Замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen) • Отсутствие появления новых эрозий • Стабилизация или улучшение по данным МРТ FDA Guidance for Industry. Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA). 1999 Birbara C. A. Management of inadequate response to TNF-α antagonist therapy in rheumatoid arthritis: what are the options? . The Internet Journal of Rheumatology. 2008

  4. Оценка ответа на лечение по критериям EULAR (на основе DAS28)

  5. Соотношение шансов (OR-“odds ratio”) данные 26 исследований (выбраны из 9436), проведенных в отношении 5 препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатасепт, анакинра), у больных РА с неэффективностью предшествовавшей терапии к 24 и 52 неделям лечения ГИБП S.P. Venkateshan et al. 2009

  6. Комбинированная терапия МТ и ГИБП существенно повышает относительный риск развития клинической ремиссии (DAS28) у больных ранним РА в течение 1 года по сравнению с моно-МТ Мета-анализ 7 РКИ, n=2763 Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009

  7. Комбинированная терапия МТ и ГИБП может повышать относительный риск отсутствия рентгенологического прогрессирования (ΔTSS<0,5) у больных ранним РА в течение 1 года по сравнению с моно-МТ Мета-анализ 7 РКИ, n=2763 Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009

  8. Моноклональные антитела к ФНО-α Человеческие Гуманизированные Химерические Мышиные 100% человеческий белок 5%-10% белка мыши Адалимумаб Голимумаб Adalimumab (Adalimumab) 25% белка мыши 100% белка мыши Инфликсимаб

  9. PREMIER: достижение ремиссии по критерию EULAR у больных ранним РА (n=799) % больных, достигших DAS28 <2.6 *p<0.001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006;54:26–37

  10. Aдалимумаб + MT 12 Aдалимумаб 10.4 10 MT 8 6 5.5 5.7 4 3.5 3 2 1.9 2.1 1.3 0.8 0 0 0 0 0 26 52 78 104 PREMIERизменения счета Шарпа Изменения по сравнению с исходными значениями ** ** ** * * * * p<0.001 для адалимумаба + MT vsмонотерапией MT и монотерапией адалимумабом ** p<0.001 для адалимумабаvs MT

  11. Мета-анализ данных 36 глобальных клинических исследований • Суммарно 19041 больной • Нозологии: РА, АС, псориаз, ПсА, ЮИА, б-нь Крона

  12. Серьезные нежелательные явления на фоне терапии АДА (на 100 пациентов-лет) при РА, ПсА и АС, по Burmester и соавт., 2009

  13. Стандартизованная частота летального исхода у больных, получавших лечение АДА Мужчины Женщины Все больные

  14. Почему блокаторы ФНО-альфа остаются препаратами первого ряда? • Наиболее длительный опыт применения (10 лет) • Наибольшая доказательная база (тысячи больных в клинических исследованиях, сотни тысяч в клинической практике) • Быстрое развитие клинического эффекта • Высокая частота клинической ремиссии • Доказанное торможение деструкции

  15. Ответ на лечение ингибиторами ФНО в реальной практике был на 6-44% ниже, чем в РКИ

  16. Некоторое падение эффективности в процессе лечения характерно для всех ГИБП S.P. Venkateshan et al. 2008

  17. Развитие вторичной неэффективности при лечении ИФЛ (по Wolbink G. et al., 2006, с изменениями).

  18. Эффективность ингибиторов ФНО при последовательном назначении Первый ингибитор ФНО 1,00 0,75 Второй ингибитор ФНО 0,50 Третийингибитор ФНО 0,25 0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Годы Gomez-Reino JJ, и соавт. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29

  19. Результаты переключения с одного ингибитора ФНО (ЭТА или ИНФ) на АДА (исследование ReAct) Клиническая монография по препарату Хумира Mariette X et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 424. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 423. Bombardieri S., et al. Rheumatology, 2007;46: 1191–119

  20. Основные зарегистрированные в мире для лечения РА биологические препараты

  21. Скрининг - отмена ФНОи/или DMARDs Период наблюдения Терапия «спасения» МабТера: 1000 мг или плацебо В/В х 2 инфузии; Метилпреднизолон: 100 мг В/В перед инфузией МабТеры Преднизон: 60 мг на 2-7 дни, по 30 мг на 8-14 дни Визит в клинику Первичная временная точка оценки эффективности ¯ Гр A: Стандартная терапия Гр B: МабТера + MTX · t REFLEX ―дизайн исследования Screen/TNF Период лечения Рандомизация Randomization and/or DMARD · ¯ ¯ · · · · · t МабТера + MTX (Группа A) n=300 Метотрексат (MTX) x 3 месяцев Визиты каждые 2 месяца Плацебо + MTX (Группа B) n=200 Месяц 24 Скрининг Нед8 День1 Нед2 Нед4 Нед12 Нед16 Нед 20 Нед 24

  22. REFLEX ―ответ ACR20 при ранее неадекватном ответена анти ФНО терапию 24 недели Сопоставимый ответ ACR у пациентов с ранее неадекватным ответом на анти-ФНО терапию вследствие ее неэффективности или непереносимости 60 52 50 50 40 Пациенты (%) 30 21 17 20 10 0 Анти-ФНОнеэффективность Анти-ФНОнепереносимость Плацебо Мабтера

  23. p<0.0001 60 51 50 40 p<0.0001 Пациенты (%) 27 30 p<0.0001 18 20 12 10 5 1 0 ACR20 ACR50 ACR70 Мабтера + MTX (n=298) Плацебо + MTX (n=201) REFLEX ― ответ по критериям ACR 24 недели

  24. Исследование по регистру STURE: результаты переключения с первого ингибитора ФНО на второй либо на ритуксимаб (n=511) Через 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ИФЛ и равен по эффективности АДА и ЭТН Van Vollenhovenet. al. ACR2008, abstr.1995

  25. Исследование по регистру STURE: результаты переключения со второго ингибитора ФНО на третий либо на ритуксимаб (n=194) Через 3 и 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ингибиторов ФНО Van Vollenhovenet. al. ACR2008, abstr.1995

  26. Примерная схема преодоления терапевтической неудачи при назначении блокатора ФНО Первый блокатор ФНО Неэффективность Непереносимость Первичная Вторичная Другой биологический препарат Второй блокатор ФНО

  27. Использование Ритуксимаба в клинической практике в качестве 1-го ГИБП

  28. Эффективность Ритуксимаба в качестве препарата 1-й линии у больных активным РА на фоне терапии МТХ 10-25 мг/нед к 24 неделе лечения (исследование SERENE) n=509 Emery P. et al. ACR2008, abstr.364

  29. Результаты применения ритуксимаба в качестве препарата первого ряда при раннем РА (исследование IMAGE) • 748 пациентов с ранним РА • Длительность болезни 0,9 года • Высокая активность РА (DAS28 >7 баллов)

  30. Результаты назначения анти-ФНО после отмены ритуксимаба A. Remy, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):437

  31. Тоцилизумаб (Актемра) – антагонист ИЛ-6

  32. Исследование RADIATE Ингибирование рецепторов интерлейкина-6 под действием тоцилизумаба обеспечивает улучшение у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерным к ингибиторам ФНО: 24-недельное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:15161523.

  33. Плацебо + МТ (n=158) ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161) ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) три ингибитора ФНО два ингибитора ФНО один ингибитор ФНО 60 53,8% 50,0% 48,9% 50 40 34,6% 28,3% Пациенты с ответом ACR20 (%) 30 22,2% 20 10,5% 10,9% 10 5,6% 0 n= 76 91 93 64 60 52 18 18 26 RADIATE ТЦЗ улучшал симптомы заболевания на 24-й неделе независимо от количества предшествующих ингибиторов ФНО НО=неадекватный ответ Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:15161523.

  34. RADIATE Большее количество пациентов достигли ремиссии по индексу DAS28 на 24-й неделе p=0,0001 40 p=0,05 30,1% 30 Пациенты (%) 20 10 7,6% 1,6% 0 ТЦЗ 4 мг/кг+ МТ (n=161) ТЦЗ 8 мг/кг+ МТ (n=170) Плацебо+ МТ (n=158) Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:15161523.

  35. Исследование AMBITION Сравнение монотерапии тоцилизумабом и монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритомумеренной или высокой активности: исследование AMBITION GJones, A Sebba, J Gu,M BLowenstein, A Calvo,J JGomez-Reino, DA Siri, MTomsic, E Alecock, T Woodworth, M CGenovese Первая публикация в открытом интернет-доступе – журнал ARD, 17 марта 2009 г.(10.1136/ard.2008.105197)

  36. Двойное слепое Открытое ТЦЗ 8 мг/кг (n=288) ТЦЗ 8 мг/кг Пролеченные (N=673) МТ 7,5–20 мг/нед (n=284) ТЦЗ8 мг/кг ПодисследованиеПлацебо (n=101) День 1 8 недель 24 недели Скрининг Рандомизация AMBITION AMBITION: дизайн исследования Рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное, многоцентровое исследование Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub].Roche. Data on file.

  37. Предпосылки • До настоящего времени было проведено три исследования монотерапии • ERA(этанерцепт, N=632)1 • TEMPO (этанерцепт, N=682)2 • PREMIER (адалимумаб, N=686)3 • Ни одно из этих исследований не продемонстрировало превосходство над метотрексатом 1. Bathon JM, et al. N Eng J Med 2000; 343:1586–1593. 2. Klareskog L, и соавт. Lancet 2004; 363:675–681. 3. Breedveld F, et al.Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.

  38. ТЦЗ 8 мг/кг (n=286) ТЦЗ 8 мг/кг (n=265) МТ (n=259) МТ (n=284) p<0,0001 p=0,0023 p=0,0002 80 70,6%† 69,9% 70 60 52,5% 52,1% 50 44,1% 43,4%† Пациенты (%) 40 33,5% 32,8% 30 28,0% 27,5%† 20 15,1% 15,1% 10 0 ACR70 ACR20 ACR20 ACR50 ACR70 ACR50 PP-популяция (не меньшая эффективность) ITT-популяция (превосходство) AMBITION Лечение ТЦЗ отвечает критерию «не меньшей эффективности» и превосходит лечение МТ Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub].Roche. Data on file. Данные указаны для ответов ACR на 24-й неделе†Нижний предел 95% ДИ для разницы в сравнении с МТ был >0

  39. РА <2 лет РА ≥2 лет ТЦЗ 8 мг/кг (n=170) ТЦЗ 8 мг/кг (n=125) МТ (n=116) МТ (n=159) 50 41,7%* 40 28,0%† 30 Пациенты (%) 20 18,0% 10 7,3% 0 AMBITION ТЦЗ превосходил МТ в достижении DAS28 ремиссиина 24-й неделе, независимо от продолжительности заболевания (ITT) *Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ныйДИ) = 24% (11–37)†Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ныйДИ)= 24% (14–34) Genovese M, et al. ACR 2429 October, 2008; Poster:988.

  40. Рекомендации EULAR 2009 по лечению РА по материалам Конгресса EULAR в Копенгагене, 2009

  41. Рекомендации (1) • Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. • Цель лечения: Как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1-3 мес.) • Первый БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА • Альтернативные первые БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции) • Монотерапия или комбинация: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП • Глюкокортикоиды: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП

  42. Рекомендации (2) • Биологические препараты-1: Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП • Биологические препараты-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. • После неудачи терапии анти-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб • Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид

  43. Рекомендации (3) • Стратегия: Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами • Снижение дозы-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП • Снижение дозы-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента • Больные с плохим прогнозом: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП • Прочие факторы: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения

  44. Перейти на другой БПВП + ГК Добавить другой БПВП + ГК Добавить биологический препарат Добавить биологический препарат Алгоритм достижения терапевтического успеха при ревматоидном артрите Ранний РА: Раннее назначение БПВП MTX 15–20 мг/нед (на 1–2 месяца) + ГК? Длительно текущий РА: Если ранее была низкая доза: ОптимизироватьБПВП (MTX) + ГК SDAI <3.3 или DAS28 <2.4 или HAQ <0.5 4 мес., нет рентгенологического прогрессирования Продолжить БПВП, снизить ГК ДА ДА DAS28 улучшение >1.2 или HAQ улучшение >0.5 В течение 3-4 месяцев НЕТ НЕТ или или Smolen, et al. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):S209-10

  45. Обучение, нагрузки, физиотерапия, реабилитация, ассоциации пациентов и группы поддержки Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Анальгетики Перифери-ческая форма Поражение позвоночника Операция Сульфасалазин Местно кортикостероиды Ингибиторы ФНО Рекомендации ASAS/EULAR по лечению болезни Бехтерева ASAS, Assessment in AS; EULAR, Европейская лига против ревматизма Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:442-452.

  46. Выбор терапии псориаза и псориатического артрита Menter A. et al., 2008

  47. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. Москва, 2006.

  48. Основные положения консенсуса 2008 г. Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) • Показания: • РА, ПсА, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА) • У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин • АДА и ЭТА могут назначаться в монотерапии • Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А) • блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП(A, D) • Дозировки и определение ответа на терапию: • Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в течение 12-24 недель (А, B), при АС – 6-12 недель • в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат • Сравнительная эффективность: • Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B) • Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойных-слепых исследований не проводилось (В, D)

  49. Рекомендации ACR 2008 при использованию не-биологических и биологических лекарственных средств при РА

  50. Выбор лечения у больных РА с длительностью болезни ≤6 месяцев (рекомендации ACR 2008) • Признакинеблагоприятного прогноза: • выраженные функциональные нарушения • внесуставные проявления • положительный тест на РФ • положительный тест на АЦЦП • эрозии в суставах по данным рентгенографии • Биологическая терапия ингибиторами ФНО и метотрексатом рекомендуется при: • Длительно (3-6 мес.) высокой активности болезни • Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза • Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их комбинацией) при: • Низкой или средней активности РА • Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза • Наличии экономических ограничений

More Related