골수이형성 증후군의 최신지견

1. 골수이형성 증후군의 최신지견 제6차 환우와의 만남 이대목동병원 골수이식센터

2. 골수이형성 증후군 이란? • 유전자 및 염색체의 이상에 기인 • 골수세포의 비정상적인 분화와 성숙 • 골수가 혈액을 만들어내는 정상기능을 소실, 정상적인 혈액의생성 불가 • → 즉, 세포가 골수내에서 성숙하지 못하여 말초혈액으로 나오지 못하는 것 • 혈액내 혈구감소증, 기능적이상 • 골수내의 세포충실도는 정상이거나 증가, 형태학적으로 이형성(dysplasia)를 보임 • 각종 신체이상 초래 • 감염, 출혈, 빈혈 • 10-40% : 급성백혈병으로 전환 • 흔히 재생불량성 빈혈로 오인

3. 원 인 • 세포유전학적 이상 • 조혈전구세포와 조혈촉진인자간의 상호작용의 이상 • 면역학적이상 • 일차성(명확한 원인없이 발생한) 골수이형성 증후군 - 대부분, 특별한 원인인자가 없음 • 이차성 골수이형성 증후군 - 다른질병으로 방사선치료를 받거나 항암제를 투여받은 경우 - 골수에 독성이 있는 물질에 과다노출 - 일차성보다 나쁜예후

4. 증 상 • 혈구감소증과 동반된 증상들 - 빈혈 : 전신쇠약감, 피로감 - 백혈구감소 : 발열, 세균감염 - 혈소판감소 : 출혈, 쉽게 멍이드는 현상 • “무증상”으로 우연히 발견되기도 함

5. 진 단 • 말초혈액검사 - 혈구감소증 - 아세포 혹은 비정상적인 형태의 세포

6. 진 단 • 골수검사 - 세포충실도의 증가 - 미성숙세포수의 증가 (총유핵세포의 5-30%) - 비정상적인 세포모양 (이형성)

7. 분 류 • 불응성 빈혈(Refractory Anemia, RA) - 골수내 아세포 5%미만 • 철아구성 빈혈(Refractory Anemia with Ringed Sideroblast, RARS) - 골수내 아세포 5%미만, 철분을 포함한 고리모양의 적아구 • 골수아구가 증가한 불응성 빈혈 (Refractory Anemia with excess blasts, RAEB) - 골수내 아세포 5-20%, 전형적인 혈액 및 골수의 이형성상

8. 분 류 • 골수아구가 악성화하여 계속증가하고 있는 불응성 빈혈 (Refractory Anemia with excess blasts in transformation, RAEBT) - 골수내 아세포 20-30%, 말초혈 아세포 5%이상 - 최근 급성골수성 백혈병의 범주에 넣기도 함 • 만성 골수단구성 백혈병(Chronic Myelomonocytic Leukemia, CMML) - 혈액 및 골수의 이형성상, 말초혈에 단구가 1마이크로리터당 1000개 이상 보임

9. 예후 및 경과 • 전체환자의 20-40%는 혈구감소증 및 기능이상으로 인한 감염 또는 출혈로 사망 • 10-40%는 급성백혈병으로 전환되어 사망 • 전체환자의 60-80%가 5년이내 사망 • 평균생존율/백혈병 전환율 - RA : 50개월(18-64개월), 16% - RARS : 65개월(14-76개월), 15% - CMML :23개월(9-60개월), 29% - RAEB : 15개월(7-16개월), 48% - RAEBT : 9개월(2.5-11개월), 62%

10. 골수이형성증의 치료 • 현재 골수 이형성증에 대하여 미국등 여러국가의 식의약청에서 공식적으로 허가를 받은 약제는 없는 상황 • 동종 골수 이식만이 약 40%에서 완치를 기대할 수 있는 방법 • 나이가 많은 경우 사망률과 이환율이 높아 보존적인 치료에 의존

11. 치료의 분류 1. 보존적 치료 (Supportive therapy) 2. 호르몬치료 3. 면역억제요법 (Immunosuppressive therapy) 4. 세포분화 유도약제 5. 조혈성장인자(G-CSF, GM-CSF, EPO) 6. 항암화학요법 (Cytotoxic chemotherapy) 7. 동종골수이식 (Bone marrow transplantation)

12. 1. 보존적 치료 • 빈혈 : 적혈구 수혈 백혈구제거 필터 사용, 혈액에 방사선 조사 골수공여자나 가족으로부터 수혈 금지(이식전에) • 감염: 호중구감소시 발열에 준한 광범위 항생제 치료

13. 출혈 및 혈소판 감소 : 혈소판 수혈 - 혈소판 수혈 불응성 발생 단일 공여자 혈소판 성분수혈, 백혈구제거 필터 사용 불필요한 수혈을 피함

14. 2. 호르몬치료 • 합성 남성호르몬(다나졸)은 골수이형성증으로 인한 혈소판감소증에서 소수의 경우 혈소판수를 개선 • 옥시메톨론(Oxymetholone)은 스테로이드제제로 골수이형성증에 의한 빈혈을 소수에서 개선 • 백혈병으로의 진전이나 생존율에는 좋은 효과를 기대할 수 없음.

15. 3. 면역억제요법 (Immunosuppressive therapy) • 미국국립보건원의 임상실험 • 증증 재생불량성빈혈에 주로 사용되는 항T림프구혈청(ATG), 싸이클로스포린(CsA)이 일부 골수이형성증 환자(특히, 염색체 이상이 없는 골수 충실도가 낮은 불응성 빈혈 : hypocellular refractory anemia)에서 범혈구감소증의 호전을 가져온다 • 아직 실험적이며 정확한 유용성은 향후의 임상연구결과를 지켜보아야 함

16. 조혈모세포에 대한 T-세포의 기능을 억제하여 질환의 호전을 기대 • 항 T-림프구혈청(ATG), 싸이클로스포린(CsA), 스테로이드등의 단독 또는 병합치료 • 통상적 병합치료 : ATG 와 메틸프레드니솔론 + CsA 6개월  조혈성장인자 (G-CSF) • 총 치료기간은 6개월, 입원치료는 대략 2-3주 정도로 항 림프구 혈청과 스테로이드를 정맥 투여받고 퇴원 후 외래에서 조혈성장인자의 피하주사와 싸이클로스포린의 경구투여를 총 3개월 계속하며 싸이클로스포린은 그후 부가적으로 3개월 더 복용함.

17. 4. 세포분화 유도약제 • 주로 비타민 A 유도체가 임상연구에 많이 사용됨 • 약 20~30% 정도의 환자가 혈액학적 반응을 보인다는 보고가 있으나 부작용이 많으며 백혈병으로 진전의 예방이나 생존률에 있어서 만족할 만한 결과는 얻지 못함 • 비타민 D 유도체 등도 그렇게 효과적인 성적을 보이지는 않고 있다.

18. 5. 조혈성장인자(G-CSF, GM-CSF, EPO) • 말초혈액에 순환하는 증성구수(ANC)가 증가하며 감염의 위험을 줄일 수 있으며 소수의 환자에서 혈소판 및 적혈구 수혈이 줄어들었다는 보고도 있지만 보편적으로 골수이형성증의 빈혈이나 혈소판감소증에는 효과가 없다. • 치료 후 대략 4주안에 중성구수치는 다시 치료전 수준으로 돌아오며 재치료를 할 때 다시 증가하여 치료의 반응이 일시적 • 백혈병으로 진전을 지연시키는 효과도 없다. • 조혈성장촉진인자는 생존기간을 연장시키지 못함 • G-CSF + EPO (에리스로포이에틴) : 환자의 1/3에서 백혈구수 증가와 빈혈의호전 , 생존률 향상의 증거는 아직 의문

19. 6. 항암약물치료 • 급성백혈병에서 쓰이는 관해유도 항암치료는 진행된 골수이형성증에서 약 10~15%, 어떤 경우는 50~60%의 관해율을 보고하고 있으며 55세 이하의, 비교적 나이가 젊을 때나 병기가 RAEB-t인 경우 관해율이 높음 • 관해율이 낮은 이유는 이 질환이 가지는 원발성 약제내성과 급성백혈병에 비해 골수회복기가 보다 길다는 점. • 항암치료후 골수회복이 실패할 경우도 드물지 않음 • 골수이식을 하지 않을 경우 관해가 와도 대략 수개월~1년 안에 원질환이 다시 재발하게 되어 4년 총 생존율이 10% 이하. • 항암치료 후 관해가 유도되면 골수이식을 시행하여야 재발의 위험을 낮추고 장기생존에 유리

20. 골수이형성증이 급성백혈병으로 진전된 경우(즉, 2차성 급성골수성백혈병) 급성골수성백혈병에 준한 항암치료  약 40% 정도에서 완전 관해가 유도되나 관해 유지기간은 오래 지속되지 않아 공고치료 및 어떠한 종류의 관해 후 이식 방침이 시도되어야 장기생존 가능 • 저용량의 아라씨(ara-C) : 10mg/m2/day - 임상에서 많이 시도되었으나 전반적인 관해율이나 백혈병으로의 진전에도 예방적인 효과가 없고 출혈 및 감염 합병증의 위험이 높다. 그러나 RAEB나 RAEB-t에 있어서 관해율과 예후에 어느 정도 도움이 된다고 보고. - 저용량 아라씨와 조혈성장촉진인자의 병용치료가 많이 시도되고 있지만 그 유용성은 향후 이들 결과를 지켜보아야 함

21. 골수이형성증후군(Myelodyspla stic syndrome : MDS)의 치료에는 다른 암종과는 달리 특별한 항암요법이 개발되지 않은 상황에서 Topotecan(hycamtin)이 새로운 계열의 항암제로 개발되면서 MDS치료에 새로운 시도를 하게 됨 • Topotecan 2mg/m2을 24시간 정맥주사로 5일간 21일 간격으로 투여 : 완전관해율 28% - 기존 항암치료와 비슷 (1996년 미국 혈액학회) • Topotecan 1.25mg/m2을 24시간 5일간 정맥투여와 아라씨(Ara-C) 1g/m2을 2시간 동안 5일간 투여를 21일 간격으로 병용투여시 완전관해율 63% - 기존의 항암 치료와 비교시 보다 나은 치료율을 보고 • 그러나 이약제의 장기간 관해유지에 대한 성적, 골수이식에 있어서의 역할에 대해서는 향후의 임상적 효과가 주목됨. 그러나 관해후 치료가 지속되어야 환자의 장기생존이 가능.

22. 위험군에 따른 치료의 선택 • 저위험군 : 보존적 치료가 원칙 • 저위험군 환자로 빈혈에 의한 증상이 있는 경우 –에리스로포이에틴(EPO) 시도 • 증상이 있는 고위험군 –저용량 아라씨, 아미포스틴, 5-아자싸이티딘 시도. 일부에서 반응이 있으나 반응기간이 짧고 생존률 증가 효과 없음 • 젊은 고위험군 환자 –항암화학요법(Topotecan + Ara-C) • 젊은 고위험군 환자로 HLA 적합 공여자가 있는 경우 –동종 골수 이식

23. 새로운 실험적 시도 • 신생혈관 형성 억제제 - 혈관내피세포성장인자(VEGF)수용체 tyrosine kinase 억제제 - VEGF 항체(bevacizumab) • DNA methyltransferase 억제제 • Histone deacetylase 억제제 • Ras farnesyltransferase 억제제 • 비소 (arsenic trioxide:ATO)

24. 2003.1.18 소아 골수 이형성 증후군

25. 골수 이형성 증후군 골수 다기능 조혈모세포(stem cell)의 이상조혈 골수의 세포증식도 증가, 미성숙세포 수 증가 골수 말초혈액 한 종류 이상의 혈구감소 및 혈구의 형태학적 기능적 장애 모세포 또는 비정상적인 형태의 세포 혈구감소로 인한 빈혈, 감염, 출혈, 비장종대 아급성 또는 만성의 임상경과 임상증상 50-87% 에서 염색체 이상을 동반 10-40%는 급성 골수성 백혈병으로 전환 특징

26. 소아의 골수 이형성 증후군 분류 어른 (FAB 분류, 1982년) 평균생존율(개월) I. 불응성 빈혈 (RA) 50(18-64) II. 윤상 철적모구성 불응성 빈혈 (RARS) 51(14-76) III. 과다모세포 불응성빈혈 (RAEB) 11(7-16) IV. 만성골수성 단구성백혈병 (CMML) 11(-60) V. 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈(RAEB-T) 5(2.5-11) 소아 (I-V )+ 성인에서 볼수없는 ‘연소형 만성 골수성 백혈병 (JCML)’수개월이내 ‘Monosomy 7’증후군 39개월 JMML (연소성 골수성단구성 백혈병)

27. RA 18% RA 28% RAEB-T 32% RARS 24% RAEB-T 8% RAEB 32% CMML 18% RAEB 23% CMML 16% 소아 골수 이형성 증후군의 분포 어른 (1081명) 소아 (110명)

28. 소아 골수 이형성 증후군의 특징(1) (1) 소아는 성인에 비해 빈도가 극히 낮다 (어른: AML의 6배, 소아: AML의 1%) (2) 약 10% 정도에서 선천성 기형과 연관 (Down 증후군, Fanconi 빈혈, Neurofibromatosis 질환과 동반) (3) RAEB와 RAEB-T 아형이 가장 흔함 (4) 성인: 수년간 무증상으로 지냄 소아: 대부분 급격히 증상을 초래, 급성 골수 성 백혈병으로 급속히 전환

29. 소아 골수 이형성 증후군의 특징(2) (5) 50-87%에서 염색체 이상을 동반 (어른: 5번 염색체의 장완 결손, 8번 염색체의 상체성, 7번 염색체 단체성, 11번 염색체 장완의 결손) (소아: 7번 염색체 단체성이 주로 보고 8번 염색체 수 증가, 21 Trisomy 5번 염색체 구조 이상)

30. 소아 골수 이형성 증후군의 특징(3) (6) 급성백혈병으로 전환되는 빈도가 낮다 (어른: 5-64%, 소아: 10%) (7) 치료에 대한 반응이 좋다 (8) 성인에서 보다 예후가 좋다 (9) 생존율은 소아나 성인에서 모두 불량 하나, 성인에 비해 소아에서는 골수 이식으로 도움을 받는 경우가 더 많다

31. 소아 골수 이형성 증후군 치료 • 감염과 출혈에 대한 보존치료 (2) 면역요법: 스테로이드 (3) 분화유도 제제: 비타민 D, retinoic acid (4) 조혈 성장인자: G-CSF, GM-CSF, IL-3 (5) 저용량의 cytarabine (6) 인터페론 (7) 강력한 항암화학요법: 완전관해율-약 30% 3년 생존율-약 15% (8) 동종 골수이식(기족간): 장기 생존율-40-50%

32. 소아 골수 이형성 증후군 예후 (1) 자연경과 대부분 진단 후 1년 이내에 악성형의 골수 이형성 증후군이나 급성 골수성 백혈병으로 전환 1/3 급속히 진행, 치료에 무관하게 사망 1/3 느리게 진행, 치료에 부분적 호전 백혈병으로 악화 1/3 중간 경과를 취함

33. 소아 골수 이형성 증후군 예후 (2) 급성 골수성 백혈병으로 전환 ; 23-55% RAEB-T (55%) RAEB (28%) CMML (13%) RA (11%) RARS (5%)

34. 소아 골수 이형성 증후군 예후 (3) 생존율: 매우 낮다 ; 3년 생존 가능성 16% (평균 생존기간 13개월) ; 골수이식 후 3년 생존율 40-50% (4) 예후인자 FAB 분류 (?) 진단시 혈소판수 4만이하 HbF 10% 이상 JCML, monosomy 7

35. 결 론 • 소아의 골수 이형성 증후군은 생존율이 극히 낮은 질환이다 • 이에 대한 연구 또한 아직 미흡하다 • 따라서 역학적인 문제를 포함한 예후인자 및 치료에 대한 연구가 더 이루어져야 하며 • 이런 연구등에 근거한 적절한 시점에서 치료 가 지속적으로 연구되어 향후 보다 개선된 치료방법의 개발 및 치료성적의 향상을 기대 한다.

36. 골수이형성 증후군/동종골수이식(성적) *환자의 나이: 20세 이하인 경우 ·형제간이식(조직항원일치) ·RA/RARS: 70% ·RAEB/RAEBT/CMML: 50% ·타인이식(조직항원일치) ·RA/RARS: 20% ·RAEB/RAEBT/CMML:20% *Comments ·형제간이식 ·3년까지도 이식이후 여전히 재발이 될 수 있음. ·타인이식 ·타인이식의 경우, 강력한 면역억제 등의 원인으로 5년까지도 재발이 될 수 있음.

37. 골수이형성 증후군/동종이식(성적) *환자의 나이:20세 이상의 경우 ·형제간이식(조직항원일치) ·RA/RARS: 50-60% ·RAEB/RAEBT/CMML: 30% ·타인이식(조직항원일치) ·RA/RARS: 30% ·RAEB/RAEBT/CMML: 20%

38. 골수이형성 증후군/동종이식(요약) ·젊고, 형제간 공여자가 있으며, RA/RARS시에 동종이식을 권함(70%까지 완치). ·20세 이상이더라도, 형제간 공여자가 있다면, RA/RARS에서 동종이식에 기대를 걸수 있음 (50-60%). ·골수이형성 증후군에서의 타인이식은 그 성적이 좋지 않다(20-30%). (그러나, 최근 그 독성이 자꾸 감소추세에 있음)