anemie emolitiche anemie da difetto di membrana anemie da difetto enzimatico

1. anemie emolitiche • anemie da difetto di membrana • anemie da difetto enzimatico

2. ANEMIA CUT- OFFS A. Men 1. Age 12-14 years: <12.5 g/dl (CDC) 2. Age 15-17 years: <13.3 g/dl (CDC) 3. Age >17 years: <13 g/dl (WHO) or <13.5 g/dl (CDC) B. Women (Non-pregnant, non-lactating) 1. Age 12-14 years: <11.8 g/dl 2. Age 15-17 years: <12.0 g/dl 3. Age >17 years: <12 g/dl (WHO and CDC) C. Women in Pregnancy (CDC Guidelines <5th percentile) 1. First Trimester: <11.0 g/dl 2. Second Trimester: <10.5 g/dl 3. Third Trimester: <11.0 g/dl D. Children (CDC Guidelines <5th percentile) 1. Age 1-2 years: <11.0 g/dl 2. Age 2-5 years: <11.1 g/dl 3. Age 5-8 years: <11.5 g/dl 4. Age 8-11 years: <11.9 g/dl

3. sanguinamento (acuto/cronico) progenitori eritroidi (anemia aplastica, CDA, PRCA) sintesi Hb (carenza Fe, talassemia) sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) anemia da disordine cronico infiltrazione midollare (mieloftisi) anemia sideroblastica iporigenerativa anemia difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco aumentata distruzione (emolitica) AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco

4. difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco aumentata distruzione (emolitica)

5. reticolociti alti/normali anemia da aumentata distruzione di RBC

6. emolisi normale Anemia emolitica: • aumentata distruzione di RBC nel sangue periferico • assenza di eritropoiesi inefficace a livello midollare • iperplasia eritroide a livello midollare

7. Midollo normocellulare (rapporto L:E alto) Iperplasia eritroide (rapporto L:E basso)

8. Iperplasia eritroide in anemia emolitica

9. emolisi intravascolare ed extravascolare

10. Anemia emolitica: • aumentata distruzione a livello periferico dei RBC per: • emolisi intravascolare • emolisi extravascolare INTRAVASCOLAREEXTRAVASCOLARE -------------------------------------------------------------------- striscio periferico schistociti sferociti aptoglobina assente/bassa normale/lieve riduzione emoglobina urine ++ assente emosiderina urine ++ assente Coombs diretto negativo positivo LDH aumentata aumentata bilirubina indiretta aumentata aumentata --------------------------------------------------------------------

11. Sintomi clinici e di laboratorio • Clinici • secondari all’anemia • Secondari allo stato emolitico (ittero) • splenomegalia • Laboratorio • Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (Cr51) • Tests di Coombs diretti positivo per Ig e per C3 (forme gravi) •  reticolociti, bilirubina indiretta, LDH •  aptoglobina •  escrezione bilinogeni urinari e fecali • Sferociti, poichilociti, lieve macrocitosi, policromasia • Talora eritroblasti in circolo • Iperplasia eritroide nel midollo osseo

12. ittero cutaneo ittero sclerale

13. emolisi extravascolare - splenomegalia

14. sferocitosi target cells cellule falciformi schistociti

15. emoglobinuria (emolisi intravascolare) microscopica macroscopica

16. Emosiderinuria: colorazione di sedimento urinario con Blu di Prussia

17. Emosiderinuria: colorazione di sedimento urinario con Blu di Prussia

18. difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco aumentata distruzione (emolitica)

19. normale membrana dei RBC: ankyrin ankyrin actin actin

20. anemia emolitica da difetto intrinseco di membrana

21. milza

22. SPHEROCYTOSIS, HEREDITARY; HS INHERITANCE : Autosomal dominant (1:5000) ABDOMEN : [Liver] Jaundice [Biliary tract] Gallstones [Spleen] Splenomegaly HEMATOLOGY : Spherocytosis Hemolytic anemia Reticulocytosis

23. SPHEROCYTOSIS, HEREDITARY; HS • LABORATORY ABNORMALITIES : • Increased reticulocyte count • Hyperbilirubinemia • Increased osmotic fragility • Negative direct antiglobulin (Coombs) test • Elevated MCHC • MOLECULAR BASIS : • Caused by mutations in the ankyrin 1 gene • Caused by mutations in the spectrin beta-1 gene • Caused by mutations in the erythrocytic protein 4.2 gene • Caused by mutations in the red cell membrane band 3 gene

24. aumento fragilita’ osmotica

25. Classificazione clinica della sferocitosi ereditaria portatore lieve moderata moderata grave Hbs grave Hb normale 11-15 8-12 6-8 < 6 reticolociti 1-3 3-8 + 8 > 10 > 10 bilirubina 0-1 1-2 + 2 2-3 > 3 spectrina 100 80-100 50-80 40-80 20-50 sferocit. assente lieve presente presente presente fragilita’ normale normale/   osmotica

26. difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco aumentata distruzione (emolitica)

27. Il globulo rosso necessita di una fonte di energia per: 1) mantenere il ferro dell’Hb in forma ridotta (Fe++); 2) mantenere alti livelli di K+ e bassi di livelli di Ca++ intracitoplasmatici 3) mantenere ridotti i gruppi sulfidrilici di Hb, enzimi e membrana 4) mantenere forma biconcava Fonte di energia = glucosio 1) il globulo rosso maturo non ha piu’ ciclo di Krebs glicolisi anaerobia --> ATP, 2-3DPG, NADH glicolisi ossidativa --> via dei pentoso fosfati --> NADPH

28. glucosio glicolisi anaerobia glicolisi ossidativa NADPH NADH riduzione metemoglobina glutatione attivita’ anti-ossidante 2-3DPG modulazione affinita’ Hb ossigeno ATP acido lattico metabolismo

29. anemie emolitiche da deficit enzimatici: • anemia emolitiche non-sferocitiche • da difetto della G6PD • da difetto della PK (97% delle forme non da G6PD) • autosomiche recessive eccetto G6PD (X-linked)

30. anemia emolitica da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)

31. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD (I) X-linked (10% world population) High frequency in Africans, Mediterraneans and Asians maschi emizigoti e femmine omozigoti espressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X) protezione nei confronti della malaria Class 1: Enzyme deficiency with chronic nonspherocytic hemolytic anemia Class 2: Severe enzyme deficiency (less than 10%) Class 3: Moderate to mild enzyme deficiency (10-60%) Class 4: Very mild or no enzyme deficiency (60%) Class 5: Increased enzyme activity

32. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD (II) Skin : Jaundice GI : Splenomegaly Cholelithiasis Cholecystitis Heme: Congenital nonspherocytic hemolytic anemia Episodic hemolytic anemia Normocytic anemia Normochromic anemia Favism Primaquine sensitivity Drug-sensitive hemolytic anemias Lab : Glucose-6-phosphate dehydrogenase (g6pd) deficiency Normal osmotic fragility

34. anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK)

35. PYRUVATE KINASE DEFICIENCY, PK Skin : Jaundice GI : Splenomegaly Cholelithiasis Cholecystitis Heme : Hemolytic anemia Normocytic anemia Normochromic anemia Persistent thrombocytosis Vascular: Carotid artery thromboses Lab: PK-1 deficiency Normal osmotic fragility Inheritance: Autosomal recessive with multiple alleles

36. diminuisce aumenta

37. difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco aumentata distruzione (emolitica)

38. citoplasma mitocondrio mitocondrio membrana mitocondrio sintesi dell’eme nei precursori di globuli rossi

39. difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco aumentata distruzione (emolitica)

40. Anemia cellule falciformi (I) I. Epidemiology: Sickle Cell Trait (A/S) Incidence A. Americans of African Descent: 1 in 12 B. Also Seen in Greeks, Italians, Turks, Saudi Arabians II. Pathophysiology A.Normal Hemoglobin A replaced by Hemoglobin S (Hb S) B.Substitution of Valine for glutamic acid 1.Occurs at the 6th position of the beta-chain III.Types A.Sickle Cell Trait (A/S) 1.No Anemia 2.Hemoglobin S represents 25-40% of their Hemoglobin 3.Under normal circumstances, RBCs do not hemolyze B.Sickle Cell Anemia (S/S) 1.Initially infant's RBCs mainly contain fetal Hb F 2.Within months the abnormal Hb S replaces the Hb F

42. madre padre figlio neonato figlia 7 anni Emoglobine principali A A, M, alcune Hb instabili F F S S, D, G, Lepore C C, E, A2, O Arab

43. variabilita’ del quadro clinico = variabile quantita’ di HbS

44. Test di solubilita’ dell’HbS HbA HbS

46. Anemia cellule falciformi (II) IV. Precipitating Factors for acute crises A.Preceded by infection 25% of the time B.Cold Weather due to reflex vasospasm C.Dehydration in warm weather V. Symptoms: Acute Vaso-Occlusive Episode A.Child under age 18 years B.Recurrent painful crises C.Sudden onset pain in abdomen, chest, back and joints VI. Lab: Sickle Cell Crisis A.Profound Anemia B.Reticulocyte Count <1% VII. Course A.Acute Crisis usually resolves spontaneously 7-10 days

47. Anemia cellule falciformi (III) VIII. Complications A. Hematuria in Sickle Cell Anemia 1.Most common Sickle Cell Anemia complication B. Priapism in Sickle Cell Anemia C. Cerebrovascular Accident in Sickle Cell Anemia D. Avascular Necrosis of Femoral Head E. Splenic Sequestration and Infarct 1.See Asplenic F. Chronic organ damage 1. Lung 2. Kidney (Chronic Renal Failure) 3 .Liver 4. Skin (Chronic skin ulcers) G. Congestive Heart Failure H. Eye complications 1. Proliferative retinopathy 2. Retinal Infarcts 3. Retinal Detachment 4. Vitreous Hemorrhage I. Jaundice (Unconjugated Hyperbilirubinemia) L. Cholelithiasis

48. necrosi teste femorali infarti splenici

49. Anemia cellule falciformi (IV) IX. Management A.Blood Transfusions B.Nutritional Supplements 1. Folic Acid 1 mg/day C.Prophylactic Antibiotics 1. See Asplenic 2. Penicillin V 150 mg bid up to age 3 D.Pain control for acute crisis 1. Requires aggressive Narcotic Analgesia 2. Consider Patient Controlled Analgesia (PCA Pump) 3. Morphine is preferred over Meperidine (Seizure risk) E.Intravenous fluids F.Immunizations (In addition to standard CDC) 1. See Asplenic 2. Haemophilus influenzae B Vaccine 3. Pneumococcal Vaccine 4. Hepatitis B Vaccine G.Hydroxyurea 1. Increases production of fetal Hemoglobin 2 .Indicated for 3 or more crises per year, over age 18

50. difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH difetto intrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetto estrinseco aumentata distruzione (emolitica)