ПРИМЕНА ЛЕКОВА У БУБРЕЖНОЈ ИНСУФИЦИЈЕНЦИЈИ

1. ПРИМЕНА ЛЕКОВА У БУБРЕЖНОЈ ИНСУФИЦИЈЕНЦИЈИ доц.др Радмила Величковић Радовановић

2. ДЕЈСТВО ЛЕКОВА НА БУБРЕГ МЕХАНИЗМИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ • НЕПОСРЕДНА ТОКСИЧНОСТ (hemoterapeutici, rentgenskakontrasnasredstva, analgetici) • ПОСРЕДНА ТОКСИЧНОСТ (urikozurici, antikoagulansi, diretici, laksansi) • ИМУНОЛОШКИ МЕХАНИЗМИ (fenitoin,Au, makrolidi, penicilin, cefalosporini, sulfonamidi,hidralazin, nesteroidniantireumatici, metildopa)

3. НЕФРОТОКСИЧНИ ЛЕКОВИ Acetazolamid dikarbazin metotreksat Aciklovir diklofenak mitramicin Alopurinoldiuretici,tiazidi nalidiksična kis. Alopurinol etodolak paracetamol Amfotericin Bfenacetinmetimazol Dapson fenilbutazonkontrasnasredstva Aminoglikozidi foskarnet piroksikam Aminokapronska kis. Gemfibrozil polimiksin B Anestetici (inhalacioni) Hidralazin probenecid Antipsihotici Hlorpromazin propiltiouracil Aprotinin ibuprofen salicilati Asparginaza interferoni sulfonamidi Bacitracin kapreomicin takrolimus Ciklosporinketorolak trimetadion Ciprofloksacin hinoloni vankomicin Cisplatin klofibrat zlato

4. Фактори који повећавају ризик Фактори који сманјују ризик Старији болесници Млађи болесници Ренална дисфункција Нормална функција бубрега Хиповолемија и хипотензија Нормотензија, еуволемија Хепатична дисфункција Нормална функција јетре Скора примена аминогликозида Без скоре примене аминогликозида Терапијa дужа од 5 дана Терапија до 5 дана Гентамицин Тобрамицин Краћи интервал дозирања Једнократно дозирање Истовремена примена: ванкомицин, фуроземид, klindamicin, tetraciklini, Istovremena primena sa penicilinima sirokog spektra dejstva. ФАКТОРИ РИЗИКА ЗА НЕФРОТОКСИЧНО ДЕЈСТВО АМИНОГЛИКОЗИДА

5. Med Dir Assos..2004

6. ПРОПИСИВАЊЕ ЛЕКОВА У БИ - ГЛАВНЕ ГРЕШКЕ- • Незнање о постојању бубрежне дисфункције или БИ • Непознавање пута елиминације лека • Немогућност праћења терапијских концентрација лека у плазми и њихових нежељених дејстава Бубрежна слабост удвостручује ризик од настанка нежељених дејстава лекова У одмаклој или терминалној БИ нежељена дејста лекова се често приписују уремији, отуда је од изузетног значаја избећи ову дилему правилним дозирањем лекова

7. ПРИМЕНА ЛЕКОВА У ХБИ ЛEK • Клиренс лека • биорасположивост • Волумен дистрибуције • Везивање за протеине плазме • T 1/2 БОЛЕСНИК СТАРОСТ ПОЛ СТАЊЕ ВОЛЕМИЈЕ НУТРИЦИОНИ СТАТУС КОМОРБИДНА СТАЊА ФУНКЦИЈА ЈЕТРЕ ДИЈАБЕТЕС

8. ЛЕКОВИ У БУБРЕЖНОЈ ИНСУФИЦИЈЕНЦИЈИ • Измењена фармакокинетика • смањено излучивање лекова и њихових активних метаболита • смањено везивање за протеине плазме • Измењена фармакодинамика • промене у осетљивости и броју рецептора, • Учестала нежељена дејства • Адиција токсичних дејстава и метаболичких поремећаја • Погоршање клиничког стања

9. РЕСОРПЦИЈА ЛЕКОВА У БИ • Уремијска гастропареза • Промене у гастричном pH због високе концентрације гастричног амонијака • (смањена ресорпција гвожђе сулфата, кетоконазола, итраконазола) • Едем слузокоже дигестивног тракта • (смањена апсорција фуроземида) • Измењен метаболизам првог пролаза • (Пропранолол, лидокаин, верапамил) • Везачи фосфата

10. ДИСТРИБУЦИЈА ЛЕКОВА У БИ • асцит и едеми повећавају волумен дистрибуције хидросолубилних лекова • Дехидратација има супротан ефекат • Смањено везивање за протеине плазме: хипоалбуминемија илисмањење афинитета (уремијски токсини)»повећање слободне фракције лека(ацидни и неутрални лекови) опрез варфарин! fenilbutazon, hlorpromazin, ibuprofen temazepam, oksazepam, indometacin

11. УТИЦАЈ НА МЕТАБОЛИЗАМ • већина полипептидних • хормона се метаболише • преко бубрега • Клиренс инсулина, паратиреоидног хормона је значајно смањен • смањена активација витамина D • да ли су метаболити лека фармаколошки активни aktivni

12. БУБРЕЖНА ЕКСКРЕЦИЈА • Гломеруларна филтрација редукована redukovana (CCr) и тубуларна секреција • Ренални клиренс CL  Cu x V / Cp битно за дозирање лекова

13. РЕНАЛНИ КЛИРЕНС ЛЕКОВА • Смањење дозе може спречити компликације • С. Креатинин може довести до погрешних закључака (eGFR) • Пажња!!! • Лекови са реналном екскрецијом и малим терапијским индексом (дигоксин, литијум) • Лекови са активним метаболитима (атенолол, петидин). • Нефротоксични лекови(НСАИД, AЦEи, диуретици) • Коморбидна стања(диабетес, срчана инсуф, ХБИ, дехидратација) • Осетљивост на нефротоксичне лекове e.g. аминогликозиди

14. КЛИРЕНС КРЕАТИНИНА Најбољи метод за процену GFR Clcr U x V x100 S x 1440 Cockroft- Gault. метода (140 – age) x kgCcr = ––––––––––––––– 72 x Cr Помножити са O.85 за жене Ос посебног значаја за лекове са малим терапијским индексом који се Примарно елиминишу реналним путем(digoxin, aminoglikozidi)

16. МОДИФИКАЦИЈА РЕЖИМА ДОЗИРАЊА • Иницијална доза лека • повећана код постојања едема, редукована код дехидрираних • Доза одржавања • редуковање –лекови са малом терапијском ширином и кратким t 1/2 • продужење интервала дозирања- лекови са великом терапијском ширином идугим t 1/2 D’= D x (ClCr болесника / Clcrздравих DI’= DI x (ClCr здравих /Clcr болесника)

17. пацијенти са БИ добијају више лекова у циљу лечења коморбидитета- чешћа су нежељена дејства • познавање принципа прилагођавања дозе лека за пацијенте са БИ од критичне важности • чак до 44% пацијената са клиренском креатинина< 40 мл/минпримило је већу дозу лека. • просечна доза била је 2.5 x • већа од maxпрепоручене • за степен реналне дисфункције

18. Терапија БИ Васкуларни приступ Спора прогресија ХБИ и КВС обољења Ставити пацијента на листу ѕа Тх Почетак праћења Друга могучност!!! Кандидат за Тх? АЦЕ Или АРБ ПР ВР HbA1C Започети дијализу 100 80 50 40 30 20 10 5 GFR (ml/min) Корекција ацидозе ЕПО Хепатитис Б имунизација Витамин Д метаболити, везачи фосфата

19. Информације садржане у упутствима за прилагођавање дозе у БИ углавном се заснивају на ФК студијама са једном дозом лека и треба их интерпретирати са опрезом. Клинички фармаколози, нефролози и клиничари морају да користе знање о фармакокинетици и фармакодинамици при одлуци о примени лека и његовом дозном режиму.

20. KoдКВС лекова где је важно одржавање стабилне концентрације лека користи се смањење дозе уз нормалне дозне интервале • Аминогликозиди захтевају високе мах. концентрације ради ефикасности и ниске концентрације дна криве да би се минимизирала токсичност–често су потребни и смањење дозе и продужење интервала. • За многе лекове са малим терапијским индексом неопходан је терапијски мониторинг ( аминогликозиди, ванкомицин, дигоксин, имуносупресиви). • Aнтибиотици који садрже На и К ( нпр. Милион јединица бензилпеницилина повећава ниво серумског натријума за 1,7mmol)

21. ТЕРАПИЈСКИ МОНИТОРИНГ Клиничка примена фармакокинетичких принципа у циљу индивидуализације дозних режима • Углавном се мери конц. лека у SS (5t1/2) • За неке лекове Cmin-одсликава потенцијалну акумулацију лека

22. ПРИМЕНА КВС ЛЕКОВА • Обратити пажњу на генетски полиморфизам метопролола и карведилола (екскреција хепатична) • Диуретици Хенлеове петље када je GFR30 ml/min!!! • Избегавати диуретике који штеде калијум • Пажљиво са антиаритмицима • Дигоксин- бубрежна екскреција (опрезхипокалцемијa) • Статини корисни у пострансплантационим дислипидемијама ПРИЛАГОДИТИ ДОЗИРАЊЕ У ОДНОСУ НА СТЕПЕН СМАЊЕЊА GFR!!!

23. УТИЦАЈ БИ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ • Опијати, барбитурати, фенотијазини и бензодијазепини показују већи ефекат на ЦНС (појачана осетљивост на ефекте психоактивних лекова) • Антихипертензивни лекови показују већи постурални ефекат (промене у билансу натријума и аутономна дисфункција). • Диуретичка резистенција– пацијенти са БИ захтевају веће дозе диуретика • Смањена осетљивост ткива на ефекте неких ендогених хормона ( хормон раста, аналози витамина Д и инсулина)

24. ПРИМЕНА ХИПОГЛИКЕМИКА • Дијабетесна нефропатија је компликација дијабетеса која води настанку БИ • Дозу инсулина редуковати • Избегавати оралне хипогликемике, осим глипизида, толазамидa i толбутамида,који се уз благе модификације дозе могу користити. Dijabetesna nefropatija - histološki preparat

25. НЕЖЕЉЕНА ДЕЈСТВА ЛЕКОВА У БИ • Дигоксин код пацијената са одмаклом ХБИ, хипокалијемијоми/или хиперкалцемијом • Диуретици који штеде калијум(амилорид, спиронолактон)су чести узрок јатрогене хиперкалијемије.

26. АЦЕ ИНХИБИТОРИ (опрез у примени) • Старији болесници • Хипоперфузија бубрега • Унилатерална или билатерална стеноза а. реналис • Нефротски синдром • Конгестивна срчана инсуфицијенција (контрола уреје, креатинина и калијума!!!)

27. ПРЕВЕНЦИЈА КОНТРАСТНЕ НЕФРОПАТИЈЕ • Контрасно снимање применити само када је неопходно • Идентификовати болеснике са ризиком • Користити минималну контрасну дозу • Избегавати понављање снимања • Оптимално кориговати пратеће болести и стање болесника • Надокнадити течност и одржавати диурезу пре и после снимања инфузијама кристалоида, фуросемида и манитола • Обуставити примену нефротоксичних лекова (посебно NSIAL) • применаацетил-цистеина (1200мг/дпре и након снимања)

28. НЕОПХОДНО ЈЕ УВОЂЕЊЕ РУТИНСКЕ КОНТРОЛЕ ФУНКЦИЈЕ БУБРЕГА ПРЕ И У ТОКУ ПРИМЕНЕ АМИНОГЛИКОЗИДА, ВАНКОМИЦИНА, НСАИЛ, МЕТОТРЕКСАТА, КОНТРАСНИХ СРЕДСТАВА И НЕНАРКОТИЧНИХ АНАЛГЕТИКА!!!

29. ДИЈАЛИЗА • ДИЈАЛИЗИБИЛНОСТ ЛЕКОВА ЗАВИСИ ОД - молекулска масе, - липосолубилности, - везивања за протеине плазме - ефикасности дијализатора ПРАКТИЧНЕ ПРЕПОРУКЕ - ако се не уклањају ↓ дозе, КУМУЛАЦИЈЕ И ТОКСИЧНОСТИ - АКО СЕ УКЛАЊАЈУ - ДОДАВАЊЕ ДОЗЕ– ОБИЧНО ЈЕДНА ДoЗА СВАКИ ПЕРИОД ДИЈАЛИЗЕ

30. ЗАКЉУЧАК • ИЗБОР И ДОЗИРАЊЕ ЛЕКОВА У БИ ЈЕ ВЕОМА КОМПЛЕКСНО • У ЦИЉУ СПРОВОЂЕЊА РАЦИОНАЛНЕ ТЕРАПИЈЕ ТРЕБА ОБРАТИТИ ПАЖЊУ НА СПЕЦИФИЧНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИЈЕ У БОЛЕСНИКА СА ХБИ