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Thérapies ciblées Concept, mécanisme d’action, perspectives

Thérapies ciblées Concept, mécanisme d’action, perspectives. Pr. Jean-Louis Merlin CAV, Nancy. Oncogenèse moléculaire. • Le développement d’une tumeur est issu d’une succession d’anomalies génétiques d’un tissu • Génome du patient / Génétique constitutionnelle Oncogénétique = prédisposition

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Thérapies ciblées Concept, mécanisme d’action, perspectives

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Presentation Transcript

  1. Thérapies cibléesConcept, mécanisme d’action, perspectives Pr. Jean-Louis Merlin CAV, Nancy

  2. Oncogenèsemoléculaire •Ledéveloppementd’unetumeurestissud’une successiond’anomaliesgénétiquesd’untissu •Génomedupatient/Génétiqueconstitutionnelle Oncogénétique=prédisposition •Génomedelatumeur/génétiquesomatique Génétiquemoléculaire=oncogenèse •Latumeuraungénomeoriginal

  3. Canceretsignalisationcellulaire MAPK PI3K AKT Lasignalisationcellulairerégulelavie, lamortetlefonctionnementdes cellules. Ellecontribueaumaintien del’homéostasie Depuisladécouvertedesoncogènes, lecancerapparaîtliéàla dérégulationdelasignalisation cellulaire

  4. Lasignalisationcellulaire,c’estcomplexe…

  5. Maisonpeutsimplifier… Hanahan&Weinberg,2010

  6. Caractéristiquesmoléculairesducancer Proliférationsoutenue (oncogènes) Moinsdefreinàla prolifération (gènessuppresseurs) Potentielinvasifet métastatique Résistanceàlamort cellulaire Induction d’angiogenèse Pouvoirde réplicationillimité Hanahan&Weinberg,2000

  7. Maisiln’yapasquedescellulescancéreuses dansunetumeur… Hanahan&Weinberg,2010

  8. Alorsçasecompliqueencore… Nouvelles caractéristiques Echappement immunitaire Dérégulation métabolique Inflammation oncogénique Instabilitégénomique etmutations Eléments favorisants D’aprèsHanahan&Weinberg,2010

  9. Delaconnaissancenaissentdes thérapiesciblées… Hanahan&Weinberg,2010

  10. Lesthérapiesciblées Anticorps monoclonaux‘mab’ Inhibiteursde Kinase récepteur MEMBRANE ‘inib’ K K Blocagedela transductiondusignal Noyau

  11. L’arsenaldisponible Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab Gefitinib Erlotinib Lapatinib D’aprèsOudard,2012

  12. Thérapiecibléeetdiagnosticmoléculaire Latumeurpossèdeungénomeoriginal L’identificationd’altérationsmoléculairesdanslestumeurs permetdesélectionnerdesagentsthérapeutiques -ciblantspécifiquementcesaltérations -susceptiblesd’exercerunemeilleureactivité Exemples TranslocationBCR-ABLdanslesLMC MutationsKITdanslesGIST AmplificationHER2danslescancersdusein MutationsKRASdanscancersducôlon MutationsEGFRdanslescancersdupoumon MutationBRAFdanslesmélanomes …/…

  13. Diagnosticmoléculairerequisen2012 Biomarqueur MutationsKRAS (codons12et13) MutationEGFR FusionEML4-ALK MutationBRAFV600E FusionBCR-ABL MutationcKIT AmplificationHER2 Molécule Cetuximab, Panitumumab Gefitinib,Erlotinib Crizotinib Vemurafenib Imatinib,Nilotinib, Dasatinib Imatinib Trastuzumab, Lapatinib Indication Cancercolorectal Cancerdupoumon Cancerdupoumon Mélanome LMCetLALPh+ GIST Cancerdusein

  14. Exempledesthérapiesciblées tyrosinekinase Erlotinib Gefitinib MEMBRANE K K Inhibiteursde kinase Vemurafenib Noyau

  15. Diagnosticmoléculaire

  16. MutationEGFRetgefitinib

  17. MutationEGFRetréponsegefitinib EtudeIPASS Phase3randomiséeNSCLC1erelignemétagefitinibvscarboPt-paclitaxel 1217Patientsnonouex-légerfumeursporteursd’adénocarcinomes origineest-asiatique(Chine,Indonesie,Japon,Malaisie,Philippines,Singapour,Taiwan, Thailande) MutationsEGFRanalyséeschez437patients(35.9%) 261(59.7%)EGFRmutés. EGFRnonmutés EGFRmutés Moketal,NEJM,2009

  18. Diagnosticmoléculaire

  19. Ras K K PTEN Raf Sos Akt PI3K Grb2 Shc MEK1/2 NF-κβ FKHR GSK-3 mTOR Bad

  20. KRASetanti-EGFRCRCmétastatique

  21. Diagnosticmoléculaire

  22. Mutation BRAF et Vemurafenib

  23. Legénotypagetumoralestobligatoire(EMEA) pourlaprescriptiondesthérapiesciblées* *horsantiangiogéniques AnalyseenIHCouFISH(amplification,translocation) coupesdetissusfixésenparaffine Analysedebiologiemoléculaire(mutations) extractiond’ADNdetissusenparaffine Surtumeurssolides,nécessiteunevalidationdutissu analysé(pathologiste) biopsies,résections Nécessiteuneinfrastructuredelaboratoireefficiente (délaimaxi=2semaines) «Bio-Pathologiemoléculaire»

  24. PlateformesdegénétiquemoléculaireINCa IssuesduPlanCancerI Labéliséesparl’INCaen2006 StructuresRégionalesregroupant laboratoiresdeGénétique laboratoiresd’Anatomiepathologique laboratoiresdeBiologiemoléculairetumorale Crééespourdonneraccès,àtouslespatients,àun diagnosticmoléculaireinnovantutileàunemeilleure priseenchargethérapeutique

  25. 28plateformesenFrance

  26. Organisationpratique 2-Pathologiste Sélectiondu 1-Oncologue Prescription specimenet expédition 3-Plateformedegénotypage Analysedel’ADNtumoral

  27. Résumé Encancérologie,laprescriptiondesthérapiesciblées doitêtrebaséesurlarecherchedemarqueurs moléculairesdiagnostiquesprédictifsderéponse Intérêtpourlepatient:éviteruntraitementinutile Intérêtéconomique:réduirelescoûtsdesthérapies ciblées

  28. Diagnostichistopathologiqueidentique

  29. Diagnostichistopathologiqueidentique Génétiquetumoraledifférente

  30. Traitementalternatif Traitementstandard

  31. Thérapiesciblées Concept, Mécanismesd’action, Perspectives PrJean-LouisMerlin CentreAlexisVautrin UnitédeBiologiedesTumeurs DéptdePathologieetBiologiedesTumeurs EA4421SiGReTOUniversitédeLorraine Nancy,France jl.merlin@nancy.unicancer.fr www.alexisvautrin.fr

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