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乳腺癌内分泌治疗

乳腺癌内分泌治疗. 长海医院肿瘤科 王雅杰. 乳腺癌流行病学. 乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过 120 万。欧美国家发病率最高。 我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。 5 ％有遗传因素， BRCA1 基因突变携带女性的终身危险率： 40 岁， 20 ％； 50 岁， 51 ％； 70 岁 87 ％. 其他非遗传因素主要包括：. 月经初潮早 晚育 生殖数量和生殖间隔年份的减少 ‘ 未哺乳 自然或人工流产 绝经晚

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乳腺癌内分泌治疗

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  1. 乳腺癌内分泌治疗 长海医院肿瘤科 王雅杰

  2. 乳腺癌流行病学 • 乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。 • 我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。 • 5％有遗传因素， BRCA1基因突变携带女性的终身危险率： 40岁，20％； 50岁，51％； 70岁87％

  3. 其他非遗传因素主要包括： • 月经初潮早 • 晚育 • 生殖数量和生殖间隔年份的减少‘ • 未哺乳 • 自然或人工流产 • 绝经晚 • 替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8％，单用雌激素的为1％。 激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色

  4. 乳腺癌特点 • 可通过钼靶X线机早期发现 • 早期乳腺癌可接受保乳治疗 • 早期病变即可隐匿性远处转移，这种微小转移病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。因此，认为乳腺癌是一种全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗，以发挥他们不同时效的优势。 • 可通过预后因素评估的结果指导治疗方案的选择和预测病人的发展规律

  5. 乳腺癌内分泌治疗的历史 • 1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌 • 二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌 • 内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效 • 1977年FDA批准三苯氧胺上市

  6. 乳腺癌内分泌治疗依据 • 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。 • 体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。 • 大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。

  7. 乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素 • 月经状况 • ER、PR • TNM • 分化程度 • pS-2 阳性内分泌治疗敏感 • CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感

  8. 内分泌治疗的分类 • 非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 放疗 照射双侧卵巢 • 药物治疗： 雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物

  9. 激素类药物的作用 垂体 卵巢 肿瘤 雄 肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺) 脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞 GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝  还原酶）

  10. 卵巢切除 • 手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。 • EBCTOG对年龄<50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明： 15年生存率 无病生存率 试验组 52.4% 46.1% 对照组 45.0% 39.0% p=0.001 受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率

  11. LH－RH类似物 • 与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。 • 适应证：绝经前或围绝经期的病人 • 有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效 较好） 绝经后<10％，不如其它内分泌药 物

  12. 戈舍瑞林（goserelin） 3.6mg,每月一次皮下注射 25届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似 • 亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射 副作用：60％的病人面部潮红 起效时间：1个月闭经率近100％

  13. 抗雌激素药物 • 三苯氧胺（ Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam－受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。 促进白介素－2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER－病人部分有效的机理

  14. 抗雌激素药物 三苯氧胺 • TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。 约0.5％的病人发生子宫内膜癌 • TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50％乳癌又有复发。 主张服用3～5年

  15. 抗雌激素药物 三苯氧胺 • 起效时间：4～12周 • 有效率：ER阳性的病人有效率50～70％。 ER阴性的病人有效率5～10％ EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21％、28％和50％。10年内的死亡率下降50％。推荐：三苯氧胺至少服用5年 • 副作用：血栓形成 约3％ 子宫内膜癌 约0.5％ 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少

  16. 抗雌激素药物 法乐通 托瑞米芬（Toremifen，法乐通） • 作用机理、疗效与TAM相似 • 子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小 • 脂肪肝的发生率比TAM低

  17. 孕激素类药物 • 抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。 • 诱导肝  还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。 • 与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。 • 降低I L－6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。

  18. 孕激素类药物 • 药物：甲羟孕酮 前4～6周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日 • 适应证：绝经后病人 • 有效率：总缓解率约28％（14～56％）。绝经10年以上50％，不足5年20％。 • 副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压

  19. 芳香化酶 与乳腺癌 • 芳香化酶：是细胞色素P－450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。 • 绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。 • 约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。

  20. 芳香化酶抑制剂 • 芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“ 药物肾上腺切除”。 • 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。

  21. 芳香化酶抑制剂 • 药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide） 兰他龙（Lentalon） 来曲唑（Letrozole ） 瑞宁得（Anastrozole） 依西美坦（Exemestane） • 适应证：绝经后病人 • 有效率：30～40％ 测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果

  22. 氨鲁米特 对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征 用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至 250mg， 4/日。配合可的松30mg • 兰他隆 是雄激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。 • 用药剂量：250mg，1/14日

  23. 来曲唑 Letrozole • 来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片剂，每日一片。 • 025试验（29个国家参加的III期临床，900多名局部晚期或转移性乳癌）结果（圣安东尼奥会议）显示： Time To Progression: TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Clinical Benefit:RCB (CR+PR+SD≥6 months) 49w vs 38w 软组织、骨、内脏转移病人TTP分别为： 56w vs 28w, 42w vs 27w, 36w vs 20w 作为一线优于三苯氧胺

  24. 依西美坦（ Exemestane Tablets） • 依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由Pharmacia Upjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。 • 该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。 • 临床推荐剂量为：25mg,每日一次。 • 不良反应：灼热感 13％ 恶心 9％ 乏力 8％

  25. 可怡 • 由南京长澳医药科技有限公司等研制，上海复星朝晖药业有限公司生产，由山东大学齐鲁大学等6个中心负责II期临床验证。5个月观察病人120例，统计病例118例，治疗组（可怡）58例，对照组（来曲唑）62例。服药时间至少8周。 • ER+, PR+ 41.5% ER+ ,PR- 16.1% PR- , PR+ 11% ER, PR 不明 31.4%

  26. 可怡临床疗效 • 客观有效率* 上图表明，可怡治疗晚期乳腺癌的客观有效率为32.76%，高于来曲唑组。（国内可怡临床试验组）

  27. 可怡临床疗效 • 临床获益率* 上图表明，可怡治疗晚期乳腺癌的临床获益率为86. 21%，高于来曲唑组。 （国内可怡临床试验组）

  28. 组别 试验组（可怡） 对照组（来曲唑） 雌二醇抑制率 ３１.１３±２９.０９％ ３２.０３±２１.５６％ 可怡临床疗效 • 雌二醇抑制率* 上表表明，可怡和来曲唑在治疗晚期乳腺癌的过程中雌二醇抑制率相近

  29. 安全性 • 可怡的II期临床试验结果表明，可怡的不良反应主要表现位面部潮红、头痛、恶心、乏力等，但程度均较轻，以轻度不良反应为主，耐受性良好。 • 在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在治疗的前10周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（0.3%）。 *以上试验结果为经SDA批准，由山东大学齐鲁医院、华西医科大学附属第一医院、大连医科大学地二临床医院、青岛市立医院、安徽医科大学第一附属医院、南京军区总院进行的II期临床试验分析结果

  30. 总结 • 可怡是强效、专一、不可逆的芳香化酶抑制剂 • 可怡有较高的客观有效率和临床获益率 • 可怡有效抑制体内雌激素水平 • 可怡有效降低复发率，延长生存期 • 可怡口服方便，一日一次 • 可怡对于轻度肝肾功能不全者不需要调节给 药剂量

  31. 选择内分泌治疗的依据 • ER状态：ER＋ 有效率>50％，ER－有效率<10%。 • 绝经状态: 绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈）， LH-RH类似物可达到“ 卵巢切除”效果 • 受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳 • 药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较 适用

  32. 临床用药选择 • 促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。 • TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有25～30％的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率<10％。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。

  33. 临床用药选择 • TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时间。 • 有报到TAM和孕激素每2～8周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证。 • TAM与化疗的给药顺序：一般主张化疗结束后给予TAM。因TAM使细胞阻滞于G0/G1期。

  34. 转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1） • 治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命 • 转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）

  35. 转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2） • 无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高 • 首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效

  36. 转移性乳腺癌的内分泌治疗原（3） • 有效率：1/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER＋者有效率50～60％，而ER ＋PR ＋者可达到65～75％。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率<30％。但对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳。

  37. 转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（4） • >50岁，ER＋，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。

  38. 内分泌治疗的注意的几个问题 • 不了解、不相信内分泌治疗 • 无计划、无目的的应用 • 不测ER或不根据ER的结果指导治疗 • 不观察、不评估治疗的近期效果 • 不随访、不总结远期效果 • 不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置

  39. 诱导内分泌治疗 • 23届圣安东尼奥国际乳腺癌大会报告： 154名不宜行保乳手术的绝经后、ER＋±PR＋的病人，分别给予4个月的芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。 ORR II期保乳手术 芳香化酶抑制剂 55％ 45％ 三苯氧胺 36％ 35％

  40. THANK YOU！

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