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VLDL

Composizione delle lipoproteine. CM. VLDL. IDL. LDL. HDL. Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide. CM= chilomicroni TG=trigliceridi

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Presentation Transcript

  1. Composizione delle lipoproteine CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroni TG=trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

  2. Funzioni delle apolipoproteine • Funzione strutturale: ApoB-48, ApoB-100, ApoA-I • Cofattori enzimatici: ApoC-II (lipoproteina lipasi) e ApoA-I (LCAT nelle HDL) • Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: ApoE (recettore dei residui dei chilomicroni), ApoB-100 e ApoE (recettore delle LDL), ApoA-I (recettore delle HDL)

  3. grasso alimentare muscolo t. adiposo intestino chilomicroni Protein- lipasi VIA ESOGENA acidi biliari residui di chilomicroni ac. grassi recettore colesterolo FEGATO VLDL Protein- lipasi recettore VIA ENDOGENA IDL LDL ac. grassi muscolo t. adiposo HDL tessuti periferici recettore colesterolo

  4. TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

  5. lipoproteina aspetto colesterolo trigliceridi TIPO elevata siero I chilomicroni lattescente→ ↑ ↑ IIa LDL limpido ↑ ↑ → IIb LDL + VLDL limpido ↑ ↑ ↑ III IDL torbido ↑ ↑ IV VLDL torbido → ↑↑ ↑ V chilomicroni lattescente ↑↑ ↑ + VLDL Classificazione di Frederickson delle dislipidemie Tipo IIa e IIb = elevato rischio cardiovascolare Tipo III e IV = moderato rischio cardiovascolare Tipo IV e V = rischio di pancreatite

  6. infiltrazione sottoendolteliale di LDL-C • ossidazione di LCD-C  endotelio stimolato a produrre: • citochine chemiotattiche e molecole di adesione LDL-C LDL-C ossidate MCP-1 VCAM-1 strie lipidiche

  7. infiltrazione sottoendolteliale di monociti • fagocitosi delle LDL-C  cellule schiumose • liberazione di fattori di crescita  attivazione delle cellule m.liscie monociti fattori di crescita cellule schiumose

  8. Angina stabile • placca fibro-adiposa matura: • cellule schiumose, cellule necrotiche • esteri del colesterolo, fibre collagene

  9. Sindromi coronariche acute piastrine fibrina enzimi proteolitici rottura della placca  trombosi

  10. CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI STATINE atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina FIBRATI gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato RESINE colestiramina, colestipolo inibitori dell’ assorbimento ezetimibe di colesterolo derivati dell’ niacina, acipimox ac. nicotinico ac. grassi omega-3 poli-insaturi

  11. ↓ APOC-III FEGATO fibrati ↑ APOA-I ↑ APOA-II + recettore LDL HMG-CoA lipoprotein-lipasi ac. nicotinico   HMG-CoA reduttasi statine VLDL VLDL IDL LDL HDL ac. nicotinico colesterolo trigliceridi  FFA inibiz. sintesi uptake epatico omega-3  ↑clearance ac. nicotinico fibrati sali biliari chilomicroni lipasi  resine , ezetimibe trigliceridi lipidi alimentari INTESTINO T. ADIPOSO

  12. statine _

  13. ↑ lipoprotein-lipasi, APOA-I, APOA-II ↓ APOC-III (inibitore lipoprotein-lipasi) PPAR-α inattivo PPAR-α attivo

  14. VLDL LDL HDL Lp(a) statine    fibrati   ()   resine e     ezetimibe ac.nicotinico     omega-3    

  15. CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DELLE STATINE Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol. LOVA2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 % PRAVA 2 — 18 % sulfoc. 1-2 h 47 % SIMVA 4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 % FLUVA 1 + 29 % CYP2C9 0.5-3 h 0 % ATORVA 8 + 12 % CYP3A4 13-16 h <2 % ROSUVA 16 ± 20 % CYP2C9 (10%)13-20 h 10 % escrez. biliare 80%

  16. 5mg 10mg 20mg 40mg 80mg dati ottenuti da: BMJ 2003; 326: 1423-29 (media da 164 trials)

  17.  eNOS  angiogenesi  crescita e proliferazione cellulare MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)  STATINE HMG-CoA reduttasi acido mevalonico farnesil-pirofosfato squalene geranil-geranil-pirofosfato PROTEINE PRENILATE COLESTEROLO  eNOS, t-PA  PAI-1, ET-1  proliferazione e migrazione

  18. EFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINE • MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE • STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA • EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI” • AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL • EFFETTI SULLA COAGULAZIONE

  19. Clin Ther 2009; 31: 236-44: 25 studi; 155.613 pts

  20. Clin Ther 2009; 31: 236-44

  21. Clin Ther 2009; 31: 236-44

  22. Prevenzione secondaria

  23. Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7-22) Prevenzione primaria e secondaria

  24. Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361: 1149-1158) Prevenzione primaria Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events 154 36% reduction HR = 0.64 (0.50-0.83) p=0.0005

  25. TNT Lancet 2006; 919: 28 Prevenzione secondaria

  26. Lancet 2005; 366: 1267-78: 14 studi, 90.056 pts

  27. Studio AURORA (NEJM 2009; 360: 1395-407) Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die

  28. Studio GISSI-HF (Lancet 2008; 372: 1231-39) Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die

  29. Arch Intern Med 2005; 165: 725-730

  30. Meta-analisi: omega-3 in prevenzione secondaria Am J Med 2002; 112: 298-304

  31. BIP study: bezafibrato in prevenzione primaria Circulation 2000; 102: 21-27 Endpoint: infarto miocardico fatale o non fatale o morte improvvisa

  32. VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445 Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica

  33. VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445

  34. Coronary Drug Project: niacina in prevenzione secondaria J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1265-1255 Endpoint: mortalità al lungo termine durata trattamento

  35. AIM-HIGH study: niacina+simvastatina vs simvastatina in prevenzione secondaria N Engl J Med 2011; 365: 2255-2267 Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica o stroke o sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione Pz con ↓ HDL-C +↑ trigliceridi

  36. torcetrapib anacetrapib probucolo _ + TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

  37. IPOLIPEMIZZANTI: EFFETTI INDESIDERATI STATINE  transaminasi, mialgie, miopatia (rara), cefalea, interazioni farmacologiche FIBRATI disturbi gastro-int., rash cutaneo, alopecia, artimie, miopatia, colelitiasi. RESINE costipazione, statorrea, interazioni f. ezetimibe  transaminasi (raro) derivati dell’ rush cutaneo, prurito, vomito, diarrea, ac. nicotinico  transaminasi, iperglicemia, iperuricemia omega-3  transaminasi, iperglicemia (transitori)

  38. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANO LA MIOTOSSICITA’ DA STATINE • Farmaci dotati di miotossicità : • Fibrati (gemfibrozil, etc.) • Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.) • Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine : • Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) • Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) • Ciclosporina • Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) • Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) • Amiodarone • Colchicina • Succo di pompelmo

  39. * * Antagonista PGD2 Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 849-57

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