Artículos de la Revista de la Asociación Americana de Oncología Clínica JCO Volume 26, Issue 33 November 20, 2008

1. Artículos de la Revista de la Asociación Americana de Oncología ClínicaJCOVolume 26, Issue 33November 20, 2008

2. Índice • Bevacizumab Beyond First Progression Is Associated With Prolonged Overall Survival in Metastatic Colorectal Cancer: Results From a Large Observational Cohort Study (BRiTE) Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie, Wei Dong, Daniel Sargent, Eric Hedrick, and Mark Kozloff JCO Nov 20 2008: 5326–5334 • Osteosarcoma in Patients Older Than 65 YearsAlessandra Longhi, Costantino Errani, Daniel Gonzales-Arabio, Cristina Ferrari, and Mario Mercuri JCO Nov 20 2008: 5368–537 • 3Pathologic Response to Preoperative Chemotherapy: A New Outcome End Point After Resection of Hepatic Colorectal MetastasesDan G. Blazer, III, Yoji Kishi, Dipen M. Maru, Scott Kopetz, Yun Shin Chun, Michael J. Overman, David Fogelman, Cathy Eng, David Z. Chang, Huamin Wang, Daria Zorzi, Dario Ribero, Lee M. Ellis, Katrina Y. Glover, Robert A. Wolff, Steven A. Curley, Eddie K. Abdalla, and Jean-Nicolas Vauthey JCO Nov 20 2008: 5344–5351 • Cetuximab Plus Irinotecan in Heavily Pretreated Metastatic Colorectal Cancer Progressing on Irinotecan: MABEL StudyHansjochen Wilke, Robert Glynne-Jones, Josef Thaler, Antoine Adenis, Peter Preusser, Enrique Aranda Aguilar, Matti S. Aapro, Regina Esser, Anja H. Loos, and Salvatore Siena JCO Nov 20 2008: 5335–5343

3. Índice • Chemotherapy As an Alternative to Radiotherapy in the Treatment of Stage IIA and IIB Testicular Seminoma: A Spanish Germ Cell Cancer Group Study Xavier Garcia-del-Muro, Pablo Maroto, Josep Gumà, Javier Sastre, Marta López Brea, José A. Arranz, Nuria Lainez, Diego Soto de Prado, Jorge Aparicio, José M. Piulats, Xavier Pérez, and Josep R. Germá-Lluch JCO Nov 20 2008: 5416–5421 • Bevacizumab Plus Interferon Alfa Compared With Interferon Alfa Monotherapy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: CALGB 90206 Brian I. Rini, Susan Halabi, Jonathan E. Rosenberg, Walter M. Stadler, Daniel A. Vaena, San-San Ou, Laura Archer, James N. Atkins, Joel Picus, Piotr Czaykowski, Janice Dutcher, and Eric J. Small JCO Nov 20 2008: 5422–5428B • Prevalence of Secondary Causes of Bone Loss Among Breast Cancer Patients With Osteopenia and Osteoporosis Pauline M. Camacho, Amit S. Dayal, Josefina L. Diaz, Fadi A. Nabhan, Monica Agarwal, John G. Norton, Patricia A. Robinson, and Kathy S. Albain JCO Nov 20 2008: 5380–5385 • Assessment of the Accuracy of the Gail Model in Women With Atypical Hyperplasia V. Shane Pankratz, Lynn C. Hartmann, Amy C. Degnim, Robert A. Vierkant, Karthik Ghosh, Celine M. Vachon, Marlene H. Frost, Shaun D. Maloney, Carol Reynolds, and Judy C. Boughey JCO Nov 20 2008: 5374–5379.

4. Bevacizumab Beyond First Progression Is Associated With Prolonged Overall Survival in Metastatic Colorectal Cancer: Results From a Large Observational Cohort Study (BRiTE) • Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie, Wei Dong, Daniel Sargent, Eric Hedrick, Mark Kozloff • From the Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN; Genentech Inc, South San Francisco, CA; Ingalls Hospital, Harvey; and the University of Chicago, Chicago, IL

5. Objetivos • Bevacizumab aporta un beneficio en la sobrevida tanto en 1º como 2º línea en ca colorectal metastásico (mCRC). En un estudio observacional, [BRiTE]) en pacientes con mCRC, se observó una sobrevida global mayor a la esperada de (OS) 25.1meses. • La asociación entre varios factores pre y post tratamiento incluyendo el uso de bevacizumab en la 1º progresión [BBP]) y la sobrevida fueron analizadas.

6. Materiales y Métodos 1,445 de 1,953 pacientes previamente no tratados con mCRC fueron enrolados en el BRiTE y que presentaron progresión de la enfermedad (PD) siendo clasificados en tres grupos 1º no post-PD tratamiento (n = 253), 2º post-Pogresión tratamiento sin bevacizumab (no BBP; n = 531), y 3º Luego de la progresión en tratamiento con Bevacizumab BBP (n = 642). Fueron analizados diversas variables con el modelo Cox respecto a los efectos relacionados con la sobrevida luego de la primera progresión de enfermedad (PD).

7. Fig 1. Schematic of patient observation periods and patient disposition Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 26:5326-5334 2008

8. Resultados • La Sobrevida Media fue de 25.1 meses (95% CI, 23.4 a 27.5 meses),y la sobrevida libre de progresión fue de 10.0 meses en la población general del BRiTE. Factores basales y postbasales fueron bien balanceados entre BBP y no-BBP. • Los índices de sobrevida global media fueron de 12.6, 19.9, y 31.8 meses en el grupo no post-PD tratamiento (el 1ª), en el no-BBP, y BBP respectivamente. • En el análisis multivariado , comparado con el grupo no BBP, el grupo BBP fue más fuerte e independiente asociado a una mejoría en la sobrevida (HR, 0.48; P < .001). Hipertensión que requirió medicación fue el único efecto adverso más frecuente en el grupo BBP (24.6% v 19.2% debido al efecto del Bevacizumab.

9. Fig 2. Resultados de Sobrevida en grupos tratados basados en la progresión post enfermedad (post-PD) Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 26:5326-5334 2008

10. Fig 3. Forest Plot that illustrates multivariate (ie, adjusted) hazard ratios for survival beyond progression (SBP) for the comparison of bevacizumab use beyond progression (BBP) v no BBP, according to subgroups of pre- and post-treatment factors Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 26:5326-5334 2008

11. Fig A1. Frequency distribution of time from first progression to the restart of bevacizumab post-first progression (BBP) for patients in the BBP group Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 26:5326-5334 2008

12. Conclusiones • Los resultados de este importante estudio observacional , prospectivo, sugieren que la inhibición vascular del factor de crecimiento endotelial continúa con el Bevacizumab a pesar de la inicial PD puede desarrollar un rol importante en la mejoría de la terapia de los pacientes con ca colorectal metastásicos.

13. Osteosarcoma in Patients Older Than 65 YearsAlessandra Longhi, Costantino Errani, Daniel Gonzales-Arabio, Cristina Ferrari, Mario Mercuri From the Department of Musculoskeletal Oncology, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italy

14. Objetivos • Se revisaron todos los casos de osteosarcoma en mayores de 65 años , dado que es un grupo etáreo que habitualmente queda fuera de los protocolos, para poder determinar los diferentes cuadros clínicos y los factores pronósticos en este grupo , en comparación con los pacientes jóvenes.

15. Materiales y Métodos • Los Pacientes tratados en el hospital a los que se les diagnosticó un osteosarcoma de alto grado y fueron mayores de 65 años.

16. Resultados • 43 pacientes fueron elegidos para este estudio de los cuales 22 eran varones y 21 mujeres. • La edad media fue de 69 años (rango, 65 a 80 años ). • De los 43 pacientes, 29 pacientes tuvieron enfermedad localizada y 14 pacientes tuvieron enfermedad metastática. • Las Localizaciones más frecuentes fueron apendicular en 33 pacientes, y axial en 10 pacientes. • 29 pacientes presentaron osteosarcoma, primario y 13 pacientes (30%) presentaron sarcoma sobre la enfermedad de Paget, y 1 paciente padeció el osteosarcoma postradioterapia (RT)

17. Fig 1. Sobrevida de acuerdo al sexo. Longhi, A. et al. J Clin Oncol; 26:5368-5373 2008

18. Fig 3. Sobrevida de acuerdo al volumen tumoral Longhi, A. et al. J Clin Oncol; 26:5368-5373 2008

19. Resultados • El intervalo medio desde la aparición de síntomas y el diagnóstico fue de 4 meses (rango, 0 a 73 meses). • 32 de 43 pacientes recibieron cirugía del tumor primario. De los cuales 18 pacientes tuvieron salvataje del miembro y 13 pacientes sufrieron amputación del miembro y solo uno tuvo cirugía paliativa, los 11 pacientes restantes recibieron RT paliativa. • 14 pacientes recibieron QT; Hubo 2 muertes debidas a la QT . • . La sobrevida media fue de 19 meses (rango, 3 a 229 meses); • La sobrevida global a 5-años fue de 22% (SE = 3%) para todo el grupo y 45% , para aquellos con enfermedad localizada . • El Análisis Multivariado mostró que el estadío, el volumen y la cirugía fueron factores pronósticos significativos. • No siendo factores significativos el sexo, el tipo de cirugía QT y la presencia de enfermedad de Paget.

20. Fig 2. Sobrevida y enfermedad de Paget Longhi, A. et al. J Clin Oncol; 26:5368-5373 2008

21. Fig 5. Sobrevida y tipo de Cirugía Longhi, A. et al. J Clin Oncol; 26:5368-5373 2008

22. Conclusiones • Los Pacientes mayores de 65 años con osteosarcoma tuvieron peor pronostico comparado con los pacientes jóvenes. • Este grupo se caracterizó por mayor tiempo desde la aparición de los síntomas al diagnóstico , mayor presencia de metástasis al diagnóstico, menor posibilidad de cirugías de salvataje, menor porcentaje de pacientes que recibieron QT y mayor cantidad de pacientes que fueron excluidos de los protocolos.

23. Prognostic Variables for Resection of Colorectal Cancer Hepatic Metastases: An Evolving ParadigmAnton J. Bilchik California Oncology Research Institute and David Geffen School of Medicine at University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA Graeme Poston

24. Pathologic Response to Preoperative Chemotherapy: A New Outcome End Point After Resection of Hepatic Colorectal Metastases • Dan G. Blazer, III, Yoji Kishi, Dipen M. Maru, Scott Kopetz, Yun Shin Chun, Michael J. Overman, David Fogelman, Cathy Eng, David Z. Chang, Huamin Wang, Daria Zorzi, Dario Ribero, Lee M. Ellis, Katrina Y. Glover, Robert A. Wolff, Steven A. Curley, Eddie K. Abdalla, Jean-Nicolas Vauthey • From the Departments of Surgical Oncology, Gastrointestinal Medical Oncology, and Pathology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX • Corresponding author: Jean-Nicolas Vauthey, MD, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Department of Surgical Oncology,

25. Objetivos • El objetivo primario de este estudio es evaluar si la respuesta patológica a la QT predice la sobrevida luego de la QT preoperatoria y la resección de las metástasis hepáticas del ca de colon (CLM). • El objetivo secundario es identificar los predictores clínicos de la respuesta patológica completa.

26. Material y Métodos • Es una revisión retrospectiva realizada en 305 pacientes que realizaron Irinotecan o una Quimioterapia basada en Oxaliplatino preoperatorio o, seguida de resección de of CLM. • Las respuestas patológicas fueron sistemáticamente evaluadas y reportadas como el promedio de células neoplásicas restantes en cada tumor. • Un Análisis Univariado y multivariado fueron realizados para identificar los predictores de la respuesta patológica y la sobrevida.

27. Fig 1. Representative photomicrographs of metastases demonstrating (A) complete response (0% residual tumor cells), (B) major response (1% to 49% residual tumor cells), and (C) minor response (>= 50% residual tumor cells) Blazer, D. G. et al. J Clin Oncol; 26:5344-5351 2008

28. Resultados • La Sobrevida Global acumulativa a 5 años por respuesta patológica fueron las siguientes : 75% de Respuestas completas (sin células neoplásicas residuales) , 56% respuestas mayores (1% a 49% células neoplásicas residuales ) y 33% de respuestas menores ( 50% células neoplásicas residuales ; Respuesta completa v mayor, P = .037;Respuesta major v minor P = .028). • Análisis Multivariado revela que solamente el estado de los margenes quirúrgicos (P = .050; hazard ratio [HR], 1.77) y la respuesta patológica ( respuestas mayores : P = .034; HR, 4.80; respuestas menores : P = .007; HR, 6.93) fueron independientes predictores de sobrevida. • Análisis Multivariadas de los analysis de los predictores de respuesta patológica revelan que el antígeno Carcino embrionario (CEA) con un nivel 5 ng/mL, tamaño tumoral 3 cm, y Quimioterapia con fluoropirimidina con oxaliplatino y bevacizumab son predictores patológicos de respuesta independientes.

29. Fig 2. Overall survival curves by the degree of pathological response Blazer, D. G. et al. J Clin Oncol; 26:5344-5351 2008

30. Fig 3. Rates of complete and major response according to (A) carcinoembryonic antigen (CEA) value, (B) tumor size, and (C) tumor number Blazer, D. G. et al. J Clin Oncol; 26:5344-5351 2008

31. Conclusiones • La respuesta patológica predice la sobrevida luego de la QT pre-operatoria y la resección de las metástasis hepáticas del cáncer Colo-rectal. • El Grado de respuesta patológica representa un nuevo End point de pronóstico luego de la resección de las metástasis hepáticas.

32. Cetuximab Plus Irinotecan in Heavily Pretreated Metastatic Colorectal Cancer Progressing on Irinotecan: MABEL StudyHansjochen Wilke, Robert Glynne-Jones, Josef Thaler, Antoine Adenis, Peter Preusser, Enrique Aranda Aguilar, Matti S. Aapro, Regina Esser, Anja H. Loos, Salvatore Siena From the Kliniken Essen-Mitte, Essen; Muenster University Clinic, Department of Clinical Oncology, Muenster; and Merck KGaA, Darmstadt, Germany;

33. Objetivos • Es un estudio multinacional para confirmar la eficacia y seguridad del Cetuximab más Irinotecan en pacientes con expresión del factor de crecimiento epidérmico que padecen cáncer colo-rectal metastático (mCRC) , que ya, habían fallado a una terapia con Irinotecan.

34. MATERIALES Y MÉTODOS • El objetivo primario fue determinar la sobrevida libre de progresión (PFS) a las 12 semanas. La dosis inicial de Cetuximab fue de 400 mg/m2 seguida semanalmente con una dosis de 250 mg/m2; Irinotecan (acorde al régimen previo recibido) , fue dado semanalmente (125 mg/m2 por 4 de 6 semanas), cada 2 semanas (180 mg/m2 por vez), o cada 3 semanas (350 mg/m2 por vez).

35. Fig 1. Study design and patient disposition at clinical data cutoff Wilke, H. et al. J Clin Oncol; 26:5335-5343 2008

36. RESULTADOS • Por intención de tratar y seguridad se consideraron 1,147 pacientes tratados y quienes recibieron Irinotecan semanal (n = 93); cada 2 semanas (n = 670); cada 3 semanas (n = 356); u otras dosis (n = 28). • El índice de Sobrevida libre de progresión a las 12 semanas fue de 61%, y la Sobrevida media de 9.2 meses. • El tratamiento fue generalmente bien tolerado. • Los efectos adversos más comunes relacionadso con el tratamiento grado 3 o 4 son diarrea (19%), neutropenia (10%), rash (7%), y astenia (6%). • El índice de reacciones infusionales grado 3 o 4 fue de 1% (IRRs; composite adverse event category) para los pacientes que recibieron premedicación con antihistaminicos y corticosteroides

37. Fig 2. Análisis de Sobrevida Kaplan-Meier plots for progression-free survival (PFS) in the (A) intention-to-treat (ITT) population, according to (B) irinotecan regimen, and for overall survival (OS) in the (C) ITT population, according to (D) irinotecan regimen.

38. CONCLUSIONES • Los datos de Tolerabilidad (excepto por la incidencia de 1% de reacciones relacionadas con la infusión (IRR) , la sobrevida libre de progresión y sobrevida global fueron coherente con los resultados reportados previamente. • El índice de reacciones adversas relacionadas con la medicaciñon de 1%, en pacientes que recibieron medicación profiláctica con antihistaminicos y corticosteroides es más bajo que los previamente reportados. • MABEL claramente confirma la seguridad y eficacia de la combinación Cetuximab más Irinotecan en el tratamiento del Cáncer Colorectal metastásico (mCRC).

39. Chemotherapy As an Alternative to Radiotherapy in the Treatment of Stage IIA and IIB Testicular Seminoma: A Spanish Germ Cell Cancer Group StudyXavier Garcia-del-Muro, Pablo Maroto, Josep Gumà, Javier Sastre, Marta López Brea, José A. Arranz, Nuria Lainez, Diego Soto de Prado, Jorge Aparicio, José M. Piulats, Xavier Pérez, Josep R. Germá-LluchFrom the Institut Català d’Oncología, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge; Hospital de Sant Pau,

40. Objetivos • Para determinar la eficacia y la toxicidad a largo plazo en la primera línea con Qt con cisplatino , en pacientes con estadío IIA o IIB de Carcinoma testicular tipo seminoma

41. MATERIALES Y MÉTODOS • Pacientes vírgenes de tratamiento con Seminoma puro de testículo luego de orquiectomía , con estadío clinico IIA o IIB, en un estudio prospectivo observacional . QT que consistía en 4 ciclos de Cisplatino y Etopósido o en 3 ciclos de Cisplatino, Etopósido y Bleomicina.

42. Resultados • Entre Abril 1994 y Marzo 2003, 72 pacientes de 26 centros, fueron enrolados , de los cuales 18 pacientes con E IIA y 54 pacientes con E IIB. • 83% de los pacientes lograron respuesta completa y 17% repuesta parcial con masas residuales . • Luego de un seguimiento medio de 71.5 meses, 6 pacientes con E IIB recidivaron y 1 de estos pacientes falleció por el seminoma. • 3 pacientes fallecieron por otras causas independientes como ca de esófago (2) y uno de hemorragia digestiva.

43. Resultados • El índice estimado de sobrevida libre de progresión a 5 años para los pacientes con Estadío II A y IIB fue de 100% y 87% (95% CI, 77.5% to 97%), respectivamente. • La sobrevida libre de progresión a 5 años como también la sobrevida global para todo el grupo fue de 90% (95% CI, 82% to 98%) y 95% (95% CI, 89% a 100%), respectivamente. • Se observó una severa granuloctopenia en 8 pacientes y trombocitopenia en 2 pacientes, respectivamente. • De Media a moderada emesis, estomatitis, y diarrea fueron los efectos más comunes.

44. Fig 1. Progression-free survival curve for patients with stage IIA and IIB testicular seminoma treated with cisplatin-based chemotherapy Garcia-del-Muro, X. et al. J Clin Oncol; 26:5416-5421 2008

45. Fig 2. Survival curves for patients with stage IIA and IIB testicular seminoma treated with cisplatin-based chemotherapy Garcia-del-Muro, X. et al. J Clin Oncol; 26:5416-5421 2008

46. Conclusiones • La QT es altamente efectiva y bien tolerada en pacientes con E II A y IIB del Ca testicular tipo Seminoma y representa una alternativa de tratamiento que puede evitar los efectos tardíos de la radioterapia. • Mayores estudios deben realizarse para evaluar las toxicidades a largo plazo.

47. Bevacizumab Plus Interferon Alfa Compared With Interferon Alfa Monotherapy in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: CALGB 90206Brian I. Rini, Susan Halabi, Jonathan E. Rosenberg, Walter M. Stadler, Daniel A. Vaena, San-San Ou, Laura Archer, James N. Atkins, Joel Picus, Piotr Czaykowski, Janice Dutcher, Eric J. Small From the Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Department of Biostatistics and Bioinformatics, Duke University Medical Center, and Cancer and Leukemia Group B Statistical Center

48. Objetivos • Bevacizumab es un anticuerpo que se une al factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGF) y tiene actividad en el carcinoma renal metastásico. (RCC). • El Interferon alfa (IFN) históricamente es la 1ª línea de tratamiento para el Ca de Riñon (RCC). • Es un estudio prospectivo, randomizado Fase III con bevacizumab más IFN versus IFN como monoterapia

49. Materiales y Métodos • Pacientes vírgenes de tratamiento, con Cáncer de células claras Renal metastásico son randomizados a recibir : • bevacizumab (10 mg/kg IV cada 2 semanas) más IFN (9 million USubC 3 veces por semana) o • Bevacizumab a la misma dosis con IFN como monoterapia en un estudio fase III multicéntrico. • El end point primario fue la sobrevida global. (OS). • El end point secundario es sobrevida libre de progresión (PFS), índice de respuestas objetivas (ORR), y la seguridad.

50. Fig 1. CONSORT diagram Rini, B. I. et al. J Clin Oncol; 26:5422-5428 2008