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Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie

Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie “Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico” Palermo, 29-30 novembre 2012.

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Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie

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Presentation Transcript

  1. Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie “Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico” Palermo, 29-30 novembre 2012 IVIg e farmaci immunomodulatori sono efficaci nel dolore neuropatico Si  Stefano JannNo  Antonio ToscanoDiscussants: Salvatore Cottone, Stefano Tamburin,

  2. Nociceptor sensitization following injury inflammation

  3. FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE NEUROPATICO Fenomeni periferici • Disfunzione delle fibre afferenti • Effetti sul ganglio sensitivo • Effetti sulle fibre integre • Cross-talk Fenomeni centrali • Sensibilizzazione spinale • Modificazioni modulazione discendente • Plasticità centrale sovra-spinale

  4. Cellule immunocompetenti del nervo periferico A riposo Cellule di Schwann Fibroblasti Cellule endoteliali Cellule dendritiche Macrofagi Mast cells Attivate ↓ Chemochine ↓ neutrofili, macrofagi, citochine infiammatorie ↓ danno a mielina e BNB

  5. vasi macrofago assone leso chemochine linfocita T mast cell

  6. Ruolo del sistema immunitario nel dolore neuropatico: modelli sperimentali ♦ Chronic constriction injury (CCI) n. sciatico(Bennett and Xie 1998) ♦ Legatura parziale (Seltzer, 1990) ♦ Sezione o legatura radici spinali (Kim and Chung, 1992)

  7. flogosi e DN: ruolo dei macrofagi ♦L’invasione macrofagica e la degenerazione assonale correlano temporalmente con l’iperalgesia (Myers 1993) ♦ Dopo CCI, C57BL/Wld topi hanno ↓ iperalgesia termica vs C57BL/6 temporalmente correlata al ritardato arrivo dei macrofagi ♦ Immunoreattività endoneuriale a TNF-α (ma no Il-1α e IL-1)  rapidamente in C57BL/6, ma in ritardo nei topi C57BL/Wld. (Sommer C and Schäfers M, 1998)

  8. TNFa e DN ♦ Topi knock-outper TNFa: ritardato reclutamento (non capacità fagocitica) di macrofagi  ritardata rimozione della mielina (Liefner, 2000) ♦Farmaci anti-TNFa riducono dolore neuropatico: - Talidomide: TNFα endoneuriale (CCI)↓ dopo talidomide(George, 2000) - Etanercept - ↓ iperalgesia in topi C57BL (dopo CCI) sia per via topica (near-nerve injection) sia per via sistemica (Sommer, 2001) - ↓ attivazione microglia in trauma spinale (Marchand, 2009)

  9. Correlati clinici ♦ Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies (mRNS IL-2 e TNFα vs IL-4 e IL 10) (Uçeyler N et al, 2007) ♦Altered cytokines levels in blood and CSF of chronic pain patients (TNFα R in sangue e CSF associati con intensità dolore;  IL-10 correlazione inversa col dolore) (Backonja, 2008) ♦Neuropathic pain correlates with cytokine profile in POEMS syndrome(IL-1, IL-6, TNFα) (Koike H, 2008)

  10. Dolore e neuropatie immuno-mediate ♦Pain as presenting symptom of CIDP (Boukhris S 2007) ♦Pain in Guillain-Barré syndrome(Ruts L, 2008) ♦Pain-related expression of NGF, GDNF, IL-6, and their receptors in vasculitic neuropathies(Yamamoto M, 2003) ♦Pain in immune-mediated neuropathies: a multicentre prospective study(Pazzaglia C, 2010)

  11. Cellule immunocompetenti dei gangli delle radici dorsali (DRG) ♦Soma dei neuroni sensitivi ♦Cellule satelliti ♦ Cellule dendritiche ♦ Macrofagi ♦ Cellule endoteliali  oltre alla cellule neuronali, TUTTE le cellule delle DRG sono cellule immunitarie in grado di produrre citochine

  12. Staining of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in lumbar spinal cord increases following a sciatic nerve constriction injury (Garrison CJ, 1991) In the upper panels (a and b), the spinal cord ipsilateral of sciatic CCI is compared with the spinal cord on the healthy sciatic side. Clearly, these two sides look different. The lower panels (c and d) provide a higher-power image of dorsal horn astrocytes. Compared with astrocytes on the healthy spinal cord side (c), astrocytes on the nerve-damaged side (d; same magnification as c) are hypertrophied and more darkly stained, which is a sign of astrocyte activation.

  13. Glia: counter-regulators of opioid analgesia(Watkins L, 2005) ♦ La glia ha R per oppioidi ♦ La morfina attiva la glia inducendo produzione di citochine proinfiammatorie (che ↓ effetto analgesico della morfina) e  R per oppioidi  La glia diventa sempre più responsiva agli opioidi ♦ Somministrando morfina insieme con inibitori gliali ↓ tolleranza alla morfina ♦ Modulando farmacologicamente la glia si può migliorare l’analgesia da morfina

  14. Glial-neuronal interactions ♦ Come fa la glia spinale a sapere di doversi attivare dopo il danno periferico? ♦ La fraktalina è la prima (ma non la sola) chemochina (chemo-attractant cytokine) identificata come segnale neurone-glia ♦ Nel midollo spinale R per la fractalina sono solo nella microglia e  in condizioni di dolore ♦ Somministrazione intratecale di fraktalina  dolore

  15. Pros • Convincing experimental evidence of immune-inflammatory-neural and glia-neural interactions in NP • Interesting clinical results in ‘difficult’ pain conditions (e.g.: CRPS, diabetic neuropathies) • IVIg are safe drugs with limited side effects (vs. corticosteroids and other immunosuppressants)

  16. Cons • Evidence mainly from case reports/series (limited infos from RCTs) • Unclear mechanisms of action (expecially for CNS) • Possible PNS and CNS side effects of anti-TNFα drugs • Rehimbursement issues

  17. Glia: a novel additional drug target for neuropathic pain

  18. Inibitori della microglia ♦Fluorocitrato: blocca selettivamente metabolismo astrociti e microglia: (inib enzima aconitasi) inibisce dolore neuropatico ♦Minociclina (inibitore specifico della microglia): blocca lo sviluppo di dolore, ma NON riduce dolore già presente  forse più importante nell’iniziare che nel mantenere il dolore

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