Antiplaquetários e Fibrinolíticos

1. Antiplaquetários e Fibrinolíticos Dra. Sisi Marcondes Departamento de Farmacologia FCM - UNICAMP

2. Pró-coagulantes Anticoagulantes Fluidez do sangue Drogas utilizadas no controle da fluidez do sangue: • Anticoagulantes • Antiplaquetários • Fibrinolíticos

3. não há sangramento Hemostasia –interrupção da perda de sangue a partir de um vaso lesado Trombose –formação patológica de um tampão hemostático • adesão plaquetária • agregação plaquetária • ativação local de fatores de coagulação

8. GP IIb/IIIa ou aIIbb3 Fibrinogênio Agonista - P ? G PLC Polimeriz IP3 DAG actina TyrK Fosfatases Ca2+ PLA2 PKC Reorganiz. citoesqueleto MLCK

10. Pontes de fibrinogênio estabilizam o trombo

11. GRÂNULOS Densos: serotonina • ATP ADP • PDGF Alfa: fator V fator VIII fibrinogênio Lisossomais: hidorlases ácidas • catepsina

12. BIOSSÍNTESE DO TXA2 Estímulo Fosfolipídeos Fosfolipase A2 Ácido araquidônico COX PGG2, PGH2 TX sintase TXA2

13. XIIa XII Fator tecidual VIIa XIa XI Ca++ IX PL IXa VIIIa/PL/Ca++ Xa X Va PL Ca++ XIII Ca++ Trombina (IIa) XIIIa Fibrinogênio Fibrina estabilização Cascata de coagulação Via Extrínseca Via Intrínseca Contato Lesão tecidual Protrombina (II)

14. Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) plasmina Fibrina Produtos de Degradação Sistema fibrinolítico Células Endoteliais plasminogênio Fibrinogênio Fatores II, VII e VIII

16. Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico COX ASPIRINA Prostaglandina G2 COX Prostaglandina H2 TX sintase TXA2 Fármacos antiplaquetários • Aspirina

17. O uso do chá da casca do Salgueiro para aliviar a dor de cabeça e febre foi atribuído a Hipócrates. Em 1899, Felix Hoffman (Bayer Chemical Company) começa a testar o ácido acetilsalicílico em animais. Estrutura química da aspirina

19. Plaqueta Célula endotelial COX COX PGI2 TXA2 COX Inibição plaquetária ativação plaquetária TXA2 PGI2 TXA2 PGI2 Equilíbrio entre a produção de TXA2 e PGI2 ASPIRINA (baixas doses) Curto espaço de tempo COX

20. Fármacos antiplaquetários • Derivados da tienopiridina Ticlopidina Clopidogrel • Ticlopidina • inibição irreversível do receptor de P2Y12 de ADP • pró-droga – requer conversão a tiol por enzima do • citocromo P450 hepático • rapidamente absorvida • T1/2 curta com longa duração de ação • início de ação lento (3-7 dias)

21. Fármacos antiplaquetários • Ticlopidina • Efeitos adversos • náuseas, vômitos, diarréia • neutropenia grave (2.4% pacientes) • agranulocitose fatal • trombocitopenia • Usos terapêuticos • prevenção de eventos vasculares cerebrais • secundários ao acidente vascular cerebral • prevenção de eventos cardíacos em pacientes com • angina instável • pacientes submetidos a angioplastia e a stenting

22. Fármacos antiplaquetários • Copidogrel • - estreitamente relacionado com a ticlopidina • vantagem em relação à ticlopidina – maior tolerabilidade • gastrintestinal e menor risco de neutropenia e • trombocitopenia • reduz taxa de AVC, IM • reduz morte de pacientes com AVC ou IM recentes • uso indicado após angioplastia (conjuntamente com o • ácido acetilsalicílico)

23. Fármacos antiplaquetários • Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa Fibrinogênio GP IIb/IIIa aIIbb3 Agonista - P ? G PLC Polimeriz IP3 DAG actina TyrK Fosfatases Ca2+ PLA2 PKC Reorganiz. citoesqueleto MLCK

24. Fármacos antiplaquetários • Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

25. Fármacos antiplaquetários • Abciximabe

26. Fármacos antiplaquetários • Abciximabe • utilizado em pacientes submetidos a angioplastia • coronariana • em associação com ácido acetilsalicílico e heparina – • reduz reestenose, infarto do miocárdio recorrente e morte • T1/2 do Ab não ligado- 30 min • duração de efeito – 18-24h • administração intravenosa • Efeitos colaterais • sangramento • trombocitopenia

27. Fármacos antiplaquetários • Eptifibatida • peptídio cíclico inibidor do local de ligação do • fibrinogênio no aIIbb3 • - administração intravenosa • - curta duração de ação – 6-12h • utilizada no tratamento da síndrome coronariana aguda • para intervenções de angioplastia coronariana • geralmente é associada ao ácido acetilsalicílico e heparina • principal efeito adverso - sangramento

28. Fármacos antiplaquetários • Tirofibana • inibidor não-peptídico de aIIbb3 • administração intravenosa • excretada inalterada pelos rins • curta duração de ação • eficaz no infarto do miocárdio e angina instável • utilizada em associação com a heparina • principal efeito adverso - sangramento

29. O O COO- CH2OSO3- OH OH OH O HO NHSO3- HO Anticoagulantes Parenterais • Heparina • encontrada em mastócitos • glicosaminoglicanos sulfatados ácido glicurônico sulfato de glicosamina • peso molecular varia de 5.000-30.000 Da (~ 40 unidades • de monossacarídio)

30. Heparina AT Lento • Mecanismo de ação • liga-se a antitrombina III, • causando rápida inativação • dos fatores da coagulação • (IIa e Xa) • altera a configuração da • antitrombina local • reativo mais acessível • à proteases rápido Heparina Fatores da Coagulação inativos Heparina

31. Anticoagulantes Parenterais • Heparinas de baixo peso molecular (LMWHs) • isoladas da heparina padrão • peso molecular varia de 1.000 – 10.000 Da (~ 15 unidades • de monossacaridio) • formam complexos com a antitrombina e inativam • o Fator Xa • - Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Ardeparina

32. Heparina e LMWHs • Uso clínico • prevenção da trombose venosa profunda • embolismo pulmonar • prevenção de trombos venosos na fase aguda • de um infarto do miocárdio • redução da retrombose arterial coronariana após • tratamento trombolítico • em aparelhos de circulação extracorpórea • em mulheres grávidas com válvula cardíaca • prostética ou tromboembolismo venoso (não • atravessam barreira placentária)

33. Farmacocinética

34. Efeitos adversos • sangramento – pouco menor com as LMWHs. Controlado pela interrupção da administração do fármaco ou pelo tratamento com sulfato de protamina • trombocitopenia induzida por heparina – incidência menor com as LMWHs

35. Outros anticoagulantes parenterais • Lepirudina • derivado recombinante da hirudina • polipeptídio (65 aminoácidos) • inibe a atividade enzimática da trombina – liga-se • ao seu sítio catalítico • T1/2 ~ 1h • excretada pelo rim (atenção com pacientes • com insuficiência renal)

36. Outros anticoagulantes parenterais • Bivalirudina • polipeptídio sintético (20 aa) • liga-se ao sítio catalítico da trombina e é clivado • lentamente trombina readquire atividade • T1/2 ~ 25 min • excretada pelo rim • Argatrobana • liga-se reversivelmente ao sítio catalítico da trombina • T1/2 ~ 40 min • metabolizada pelo fígado e excretada na bile (atenção • com pacientes com insuficiência hepática)

37. Outros anticoagulantes parenterais • Danaparóide • mistura de glicosaminoglicanos não-heparínicos • (sulfato de heparan, sulfato de dermatan e sulfato • de condroitina) isolados da mucosa intestinal • suína • promove a inibição do fator Xa pela antitrombina • T1/2 ~ 24h • excretado pelo rim

38. O O OH O O O O O O C CH2 CH2CCH3 ONa OH O OH O O O O NO2 C C OH OH C2H5 CH2CCH3 O Anticoagulantes Orais • Anticoagulantes cumarínicos 4-hidroxicumarina Varfarina sódica Dicumarol Acenocumarol Femprocumona

39. Anticoagulantes cumarínicos • Mecanismo de ação Precursores dos Fatores II, VII, IX e X C-CH-NH O CH2 CH2 COO- O2 Vitamina K epóxido redutase g-glutamil carboxilase CO2 VARFARINA C-CH-NH O CH2 Fatores ativos II, VII, IX e X CH Resíduos g-carboxiglutâmico -OOC COO- Vitamina K reduzida Vitamina K epóxido

40. Anticoagulantes cumarínicos • Varfarina • rapidamente absorvida por via oral • 99% está ligada a albumina plasmática • atravessa a barreira placentária • é metabolizada pelo sistema citocromo P450 • excretados como conjugados do ácido glicurônico na • urina e fezes • Efeitos adversos • Sangramento • Contra-indicações • não fazer uso durante a gravidez - teratogênica

41. FIBRINOLÍTICOS • Estreptoquinase • proteína não enzimática • estreptococos b-hemolíticos plasminogênio Estreptoquinase plasminogênio plasmina

42. FIBRINOLÍTICOS • Ativador do plasminogênio tecidual plasminogênio fibrina t-PA plasmina • Alteplase, Duteplase • metabolização hepática • T1/2 = 5-10 min • Reteplase, Tenecteplase - T1/2 longa

43. Fibrinolíticos Uso Clínico • Infarto agudo do miocárdio • Acidente vascular cerebral trombótico agudo • Trombose venosa profunda • Embolia pulmonar • Tromboembolismo arterial agudo

44. FIBRINOLÍTICOS Toxicidade - Hemorragia lise da fibrina presente em trombos fisiológicos Estreptoquinase • - Formação sistêmica de plasmina • Fibrinogenólise e destruição de fatores da • coagulação (V e VIII) Utilização concomitante de heparina – hemorragia grave em 2-4% dos pacientes

45. Inibição da fibrinólise • Ácido aminocapróico • Ácido tranexâmico N Engl J Med 339, 1998