The church saves sinners, but science seeks to stop their manufacture. Elbert Hubbard

1. The church saves sinners, but science seeks to stop their manufacture.Elbert Hubbard

2. ANOMALII CAUZATE DE ABERATII STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR

3. Aberaţiile structurale ale cromozomilor pot cauza (celor care le poartă sau descendenţilor lor), prin diversitatea lor, o gamă extrem de variată de efecte nocive. • Aceste efecte depind în mare măsură de: • tipul aberaţiei; • dimensiunile segmentului cromozomial implicat; • importanţa genelor implicate; • modul sau măsura în care funcţionarea lor este afectată. • Uneori deleţii terminale sau intercalare pot fi rặspunzặtoare de apariţia unor sindroame grave, plurimalformative. Aşa este cazul sindroamelor Wolf-Hirschhorn şi “cri-du-chat” care sunt datorate unor deleţii la nivelul braţului scurt al cromozomului 4 (4p-), respectiv 5 (5p-). • In ambele cazuri se înregistreazặ o întârziere a creşterii şi retardare mintalặ gravặ. • Denumirea sindromului “cri-du-chat” provine de la faptul cặ plânsul nou-nặscutului seamặnặ (datoritặ dezvoltặrii incomplete a laringelui) cu ţipặtul pisicii. Ambele afecţiuni sunt foarte rar întâlnite, incidenţa lor fiind apreciatặ la 1/50.000 de naşteri.

4. In unele cazuri deleţiile cuprind porţiuni foarte mici de cromozomi şi nu pot fi identificate decât prin tehnici speciale precum bandarea de înaltặ rezoluţie în prometafazặ sau FISH. • Prin aceste metode au putut fi stabilite cauzele unor sindroame cunoscute în patologia clinicặ dar a cặror origine era necunoscutặ. • Aceste sindroame datorate unor microdeleţii sunt cauzate de pierderea unui numặr mic de loci adiacenţi. • Astfel, unii bặieţi cu distrofie muscularặ Duchenne (DMD) sunt afectaţi şi de alte maladii determinate de gene X-linkate precum retinita pigmentarặ sau deficienţa de glicerol kinazặ. • Locii pentru aceste maladii sunt situaţi foarte aproape de locusul pentru DMD (Xp21).

6. Tumoarea Wilms • O parte dintre copii care prezintă neoplasm renal embrionar, cunoscut sub numele de tumoare Wilms, au şi aniridie (absenţa irisului), anomalii genito-urinare şi întârzieri în creştere şi dezvoltare. • Această combinaţie de anomalii este cunoscută sub numele de sindrom WAGR. • Analiza cromozomială la copii afectaţi a permis identificarea unei deleţii interstiţiale la nivelul cromozomului 11 (11p13). • Studiile moleculare au permis identificarea anumitor gene localizate la nivelul porţiunii deletate. Astfel, pierderea genei PAX6 este responsabilă de apariţia aniridiei în timp ce lipsa genei WT1 cauzează dezvoltarea tumorii Wilms. Aceste date pot fi astăzi utilizate în scopul diagnosticării copiilor cu deleţii 11p13 şi aprecierii riscului ca aceştia să dezvolte tumoare Wilms. Descoperirile bazate pe studiul sindroamelor de microdeleţii sau dovedit a fi deci foarte importante, ele permiţând izolarea unor gene ce cauzează tumori embrionare.

7. Sindromul Prader-Willi • In cazul sindromului Prader-Willi, copii sunt puternic hipotoni în primii ani de viaţă ca ulterior să devină obezi, au statură mică, hipogonadism şi sunt moderat înapoiaţi mintal. • Studiile citogenetice au evidenţiat faptul că 75% din copii afectaţi acest sindrom prezintă o microdeleţie în regiunea proximală a braţului lung al cromozomului 15 (15q11-12). • Analiza prin tehnici moderne a evidenţiat faptul că cromozomul afectat este aproape întotdeauna cel provenit de la tată. Restul de 25% de copii afectaţi nu prezintă microdeleţie la nivelul cromozomului 15 ci o disomie uniparentală. • Descoperiri recente indică faptul că doar alela paternă dintr-o anumită regiune a cromozomului 15 (este exprimată, alela maternă ca şi unele gene adiacente fiind inactive.

8. Sindromul Angelman • Sindromul Angelman se caracterizează prin epilepsie, accese anormale de râs, retardare mintală şi o slabă capacitate de coordonare a mişcărilor (ataxie). • Cercetările au arătat faptul că 70% dintre cei afectaţi prezintă o deleţie interstiţială a aceleiaşi regiuni a cromozomului 15 ca şi în cazul sindromului Prader-Willi, doar că în acest caz cromozomul afectat este de origine maternă. • 2% din cazurile de sindrom Angelman sunt cauzate de o disomie uniparentală paternă. • cca. 2-3% dintre cei cu sindrom Angelman îşi datorează maladia mutaţiei la nivelul genelor care controlează fenomenul de “imprinting” (imprinting = fenomenul prin care o genă sau o regiune a unui cromozom are o exprimare diferită în funcţie de originea maternă sau paternă). • Se apreciază la restul de 25% din cazuri, pacienţii se nasc cu sindrom Angelman datorită unui mozaicism gonadal matern pentru o singură genă mutantă.

10. Sindroamele DiGeorge şi Shprintzen • Indivizii cu sindrom DiGeorge apar foarte rar, sub forma unor cazuri sporadice. • Cea mai mare parte a indivizilor afectaţi prezintă malformaţii cardiace, tetanii, hipoplazie de timus şi paratiroide. Ca urmare a numărului redus sau chiar a lipsei limfocitelor T (ca urmare a hipoplaziei sau lipsei timusului) copii suferă de infecţii virale recurente. • Studiile moleculare au arătat că cea mai mare parte a cazurilor sunt datorate unei microdeleţii în regiunea proximală a braţului lung al cromozomului 22 (22q11-2). • In mod surprinzător s-a constatat că indivizii cu sindrom Shprintzen prezintă un defect similar. Acest sindrom se caracterizează prin acelaşi tip de malformaţii cardiace ca şi în cazul sindromului DiGeorge

11. SINDROMUL 18q- • Fenotipul persoanelor afectate, deşi poate fi foarte variabil, se caracterizează în principal prin retadrare mintală, statură mică, hipotonie, deficienţe de auz şi deformări ale membrelor inferioare. • În unele cazuri s-a constatat un nivel scăzut al imunoglobulinei A iar o bolală autimună ce însoţeşte deficienţa de IgA a fost, de asemenea, întâlnită la unii pacienţi cu sindrom 18q-. • Numeroase studii indică faptul că indivizii afectaţi au o deficienţă de producere a hormonului de creştere (STH) fapt ce conduce la ideea că una sau unele gene de pe braţul lung al cromozomului 18 sunt implicate în producerea hormonului de creştere.

12. SINDROAME DE FRAGILITATE CROMOZOMIALA

13. In această categorie intră sindroame caracterizate prin: • instabilitate cromozomială crescută; • sensibiltate deosebită faţă de anumite categorii de agenţi mutageni; • susceptibilitate ridicată la neoplasme. • Se apreciază că sensibilitatea crescută faţă de mutageni este datorată unei deficienţe în repararea ADN, proces enzimatic complex care are loc în mai multe trepte. • Incapacitatea de reparare a unor leziuni ADN poate fi datorată: • unui defect în sinteza enzimelor necesare reparării ADN; • oprirea accesului enzimelor din citoplasmă în nucleu; • combinării celor două mecanisme.

14. Anemia Fanconi • Anemia Fanconi este o boală recesivă autozomală cu incidenţă variabilă (1/360.000 în America de Nord şi 1/70.000 în Europa Centrală). • Se caracterizează prin greutate mică la naştere, întârzieri de creştere, anomalii osoase ce afectează în special radiusul şi policele, hiperpigmentarea pielii şi pancitopenie datorată deficienţelor de funcţionare ale măduvei hematogene. • Moartea survine timpuriu, în primii ani de viaţă datorită în special, insuficienţei medulare. • Indivizii care supravieţuiesc mai mult prezintă un risc crescut de a dezvolta o formă de cancer, în special leucemii, limfoame sau carcinom hepatic. O incidenţă crescută a leucemiilor s-a observat şi la părinţii sau rudele apropiate ale indivizilor afectaţi. • In vederea diagnosticării precise se impune analiza citogenetică a limfocitelor din sângele periferic, a fibroblastelor şi a celulelor din măduva hematogenă. • La indivizii afectaţi, s-a constatat o incidenţă crescută a aberaţiilor cromozomiale spontane. Procentul de aberaţii creşte în prezenţa agenţilor alchilanţi bivalenţi precum mitomicina C.

16. Cele mai frecvente anomalii sunt lacunele şi rupturile ce apar în special la nivelul benzilor G negative. • Incidenţa altor tipuri de aberaţii structurale (translocaţiile, inversiile pericentrice, cromozomii inelari sau dicentrici), este, de asemenea, crescută la indivizii afectaţi comparativ persoanele sănătoase.. • O incidenţă crescută a anomaliilor cromozomiale a fost observată şi la rudele pacienţilor cu Anemie Fanconi. • Studiul comparativ al transformării fibroblastelor normale şi a celor provenite de la indivizi cu Anemie Fanconi au arătat că incidenţa transformarii este de 10-50 de ori mai mare la persoanele din ultima categorie. • In prezent se cunosc 13 subtipuri ale Anemiei Fanconi, cauzate de mutaţii recesive ale unor loci autosomali diferiţi. Genele mutante intervin, prin produşii lor, în mecanismul reparator al cross-linkerilor. • Cel mai comun tip de Anemie Fanconi este tipul A pentru care gena mutantă estelocalizată pe braţul lung al cromozomului 16 (16q24).

17. Ataxia telangiectazia (Sindrom Boder-Sedgwick sau Sindrom Louis–Bar) • Ataxia telangiectazia este o boală recesivă autosomală cu o incidenţă de cca. 1/40.000 de naşteri. • Se caracterizează prin: • ataxie cerebeloasă; • telangiectazii oculocutanate (apar întâi pe conjunctivă, apoi pe urechi, mâini şi picioare); • sensibilitate crescută la radiaţii şi susceptibilitate mărită la infecţii pulmonare. • Acest tablou clinic este însoţit de o deteriorare neurologică progresivă şi deficienţe imunitare datorate unei slabe dezvoltări (sau chiar lipsei) a timusului. • Speranţa de viaţă se întinde până în jurul vârstei de 20 de ani. • Analiza citogenetică pe culturile de limfocite şi fibroblaşti a evidenţiat o frecvenţă crescută a lacunelor şi rupturilor ce apar în special pe unul din cromozomii grupei D. Schimburile între cromatidele surori apar, de asemenea, cu frecvenţă crescută (32-35/celulă faţă de 5-10/celulă cât ar fi normal).

19. Cercetările au evidenţiat faptul că celulele provenite de la indivizii afectaţi prezintă o sensibilitate foarte mare la radiaţiile gamma în tip ce răspunsul la radiaţii UV este normal. • Incidenţa tumorilor maligne (leucemii, limfoame, reticulosarcoame, cancere gastrice) este de cca. 10-20%. • Ataxia telangiectazie este cauzată de mutaţia unei gene autosomale notată ATM localizată pe braţul lung al cromozomului 11 (11q23). • Rolul precis al acestei gene nu este cunoscut dar se apreciază că atunci când ea funcţionează normal este probabil responsabilă de iniţierea mecanismelor reparatorii ale ADN şi oprirea diviziunii celulare, astfel încât, repararea ADN să poată fi încheiată înainte ca celula să intre în mitoză.

20. Sindromul Bloom • Sindromul Bloom este o maladie recesivă autosomală caracterizată prin întârziere severă a creşterii, eriteme pe regiunile corporale expuse la soare, sensibilitate crescută la radiaţii UV şi un nivel scăzut al imunoglobulinelor (IgA şi IgM). Faciesul indivizilor afectaţi are un aspect caracteristic, fiind îngust, cu nasul proeminent şi mandibula retractată. Riscul tumorilor maligne este de cca. 20%. • Gena răspunzătoare de apariţia sindromului Bloom este localizată pe braţul scurt al cromozomului 15 (15p26) şi codifică o helicază. • In situaţia în care gena mutantă apare în stare homozigotă, apar deficienţe în mecanismul reparator iar ca urmare, rata schimburilor între cromatidele surori va creşte în mod dramatic. Xeroderma pigmentosa • Xeroderma pigmentosa este o maladie determinată de mutaţia unei gene recesive autosomale. • Indivizii afectaţi sunt foarte sensibili la acţiunea razelor UV care le provoacă eriteme cutanate. • Pacienţii mor cel mai adesea de cancer de piele înaintea vârstei de 20 de ani. • Boala este datorată unor deficienţe în mecanismele reparatorii prin excizie.

21. Sindromul Bloom Xeroderma pigmentosa

22. INTERSEXUALITATI

23. Tinând cont de complexitatea secvenţei de evenimente care se desfăşoară, în cascadă, între săptămânile 6-14 de dezvoltare embrionară, nu trebuie să ne surprindă faptul că apar şi erori. • Multe dintre aceste erori pot duce la ambiguitate sexuală sau o discordanţă între sexul cromozomial şi aspectul organelor genitale externe generând anomalii cunoscute sub numele de intersexualităţi. • Termenul de intersexualitate este în general rezervat pacienţilor care prezintă organe genitale ambigui. • In funcţie de structura gonadelor intersexualitatea a fost clasificată în trei categorii: • pseudohermafroditismul masculin (PHM); • pseudohermafroditismul feminin (PHF); • hermafroditismul adevărat. • Existenţa unor organe genitale externe ambigui la un nou-născut nu permite distincţia între un băiat cu PHM sau o fetiţă cu PHF deoarece, între aspectul normal al organelor genitate masculine şi feminine există un spectru larg de tablouri patologice datorate masculinizarii incomplete ale unui individ de sex ♂ sau virilizării unei persoane de sex ♀.

24. Pseudohermafroditismul masculin • La indivizii cu pseudohermafroditism se întâlneşte tesut gonadal aparţinînd unui singur sex. • Organele genitale externe sunt de regulă ambigui sau de sex opus celui cromozomial. • In cazul PHM: • cariotipul este cel mai adesea 46, XY; • organele genitale sunt ambigui dar predominant feminine; • fenotipul este feminizat; • gonadele sunt reprezentate de testicule. • In această grupă sunt incluse afecţiuni cu substrat heterogen, aberaţii cromozomiale fiind prezente la numai cca. 5% dintre copii cu PHM.

25. Feminizarea testiculară • Este una dintre cele mai frecvente intersexualităţi umane, având o incidenţă de aprox. 1/10.000. • Acest sindrom reprezintă o situaţie determinată genetic de reversie a sexului fenotipic. • Cariotipul este normal, 46, XY. • Organele genitale externe sunt feminine dar deoarece testiculele au funcţionat în perioada de organogeneză, uterul, trompele uterine şi treimea superioară a vaginului sunt absente.

26. La pubertate apar fenomene de feminizare, se dezvoltă sânii, pilozitatea pubiană şi axilară este redusă iar vaginul este scurt şi orb. • Malformaţiile congenitale sunt, de obicei, absente. • Diagnosticul este uşor de stabilit după pubertate când amenoreea primară este cea care determină examinarea medicală. • Investigaţiile stabilesc absenţa cromatinei sexuale, cariotipul 46, XY şi un nivel crescut al testosteronului. • Dezvoltarea în sens feminin a organelor genitale externe în prezenţa unor valori normale ale testosteronului indică o rezistenţă a organelor ţintă faţă de androgeni. • S-a stabilit faptul că feminizarea testiculară este cauzată de absenţa (la nivelul organelor ţintă) receptorilor pentru testosteron.

27. Deficienţele de sinteză ale testosteronului • reprezintă o altă cauză importantă a PHM. • Sinteza testosteronului poate fi afectată de deficitul oricăreia dintre enzimele implicate în transformarea colesterolui în testosteron. • Intrucât biosinteza de testosteron urmează aceleaşi căi în celulele Leydig şi în celulele corticosuprarenalei, sinteza steroidică este deficitară în ambele organe ducând la o deficienţă a cortizolului a cărei expresie clinică este reprezentată de insuficienţa suprarenaliană. • In funcţie de gradul blocajului enzimatic, organele genitale externe sunt de tip feminin sau ambigui. • Deficienţa 5-reductazei blochează conversia testosteronului în dihidrotestosteron cu consecinţe evidente exclusiv la băieţi. • Aceştia prezintă o formă particulară de PHM cu organe genitale externe ambigui la naştere dar cu puternice semne de virilizare la pubertate.

28. Testiculele se găsesc în abdomen sau în canalul inghinal, pilozitatea facială şi corporală este redusă iar ginecomastia este absentă. • Acest tip de intersexualitate este rar, excepţie făcând un izolat din Republica Dominicană unde incidenţa atinge 1% din nou-născuţi. • In această populaţie mulţi nou-născuţi au fost declaraţi fete şi crescuţi ca atare. • La pubertate au apărut însă fenomene accentuate de masculinizare şi sexul social a fost schimbat fără consecinţe sociale majore. • O altă cauză care poate genera PHM este mozaicismul 45, XO/46, XY. Fenotipul acestor persoane este extrem de variabil de la forme cu semne de sindrom Turner, la bărbaţi normali sau chiar hermafrodiţi adevăraţi. • O mică proporţie dintre indivizii cu această conformaţie genetică prezintă organe genitale externe ambigui, dar predominant feminine, în timp ce gonadele sunt reprezentate de testicule.

29. Pseudohermafroditismul feminin • Pseudohermafroditismul feminin reprezintă o categorie bine definită de intersexualităţi caracterizată prin prezenţa ovarelor la persoane cu organe genitale externe ambigui dar masculinizate şi fenotip virilizat. • Cu relativ puţine excepţii virilitatea este secundară. • Sursa de androgeni poate fi: • Endogenă - suprarenala (o eroare în metabolismul corticoizilor) sau ovarul (o tumoare virilizantă); • Exogenă - hormoni androgeni administraţi mamei în timpul sarcinii în perioada de organogeneză. • Intensitatea anomaliilor genitale este condiţionată de momentul în care au acţionat hormonii. • Dacă hormonii acţionează înainte de săptămâna a 12-a, apar malformaţii genitale majore.

30. Hiperplazia congenitală a suprarenalei • Reprezintă cea mai importantă cauză a ambiguităţii genitale externe la femei. • Ea este datorată unei erori înăscute de metabolism,. • Se transmite autosomal recesiv şi are o incidenţă de 1/5.000-1/7.000 de naşteri. • Se cunosc mai multe tipuri fiecare dintre ele fiind datorat unui defect enzimatic diferit în formarea cortizolului. • Nivelul scăzut al cortizolului determină, printr-un mecanism de feed-back, o creştere a secreţiei de ACTH care va induce hiperplazia corticosuprarenalei şi o hipersecreţie de androgeni.

31. Prezenţa unei cantităţi crescute de androgeni în decursul embriogenezei determină virilizarea organelor androgen-dependente. • Cromatina de sex este prezentă iar cariotipul este 46, XX. • Excesul de androgeni nu modifică organele genitale ale embrionului de sex masculin. • Cea mai comună formă de hiperplazie congenitală suprarenală este datorată deficienţei de 21-hidroxilază, care va determina o incapacitate de sinteză a cortizolului şi aldosteronului în timp ce sinteza de androgeni va creşte. • Lipsa cortizolului şi aldosteronului va duce, la scurt timp după naştere, la colaps circulator şi moarte dacă nu se administrează copilului un supliment de electroliţi şi hormonii adecvaţi. • Lipsa celor doi hormoni (cortizolul şi aldosteronul) va afecta şi embrionii de sex masculin, chiar dacă organele genitale vor fi normal conformate.

32. Hermafroditismul adevărat • Hermafroditismul adevărat este cea mai puţin întâlnită intersexualitate umană. Prin definiţie, un hermafrodit trebuie să prezinte atât ţesut ovarian care să conţină foliculi şi stromă, cât şi ţesut testicular care conţine tubuli. • După tipul gonadelor, hermafroditismul adevărat a fost clasificat în trei categorii: • lateral când există un ovar de o parte şi un testicul de cealaltă parte; • unilateral când se evidenţiază de o parte un ovotest (o combinaţie de tesut ovarian şi testicular) iar de cealaltă parte un testicul sau ovar; • bilateral, dacă de ambele părţi există ovoteste. • Organele genitale externe sunt în general ambigui şi doar extrem de rar pot fi normal conformate. • Principalul simptom care atrage atenţia încă de la naştere, şi pentru care se solicită consultul medical, este aspectul anormal al organelor genitale externe.

33. Aproximativ 40% dintre pacienţi prezintă o dezvoltare anormală a glandelor mamare. Alte simptome care pot atrage atenţia sunt hematuria la pacienţii consideraţi bărbaţi sau amenorea la pacientele considerate femei. • De cele mai multe ori copii cu hermafroditism sunt declaraţi băieţi.cu criptorhidie sau hipospadias. La pubertate fie fenomene de feminizare, fie de masculinizare. Aproximativ 80% dintre copii cu hermafroditism adevărat au cariotipul 46, XX, 10% au 46, XY iar restul de 10% au diferite mozaicuri. • Originea intersexualităţii este înca plină de necunoscute, fiind greu de explicat apariţia ţesutului testicular în lipsa cromozomului Y. La cea mai mare parte a pacienţilor cu cariotip 46, XX, au fost evidenţiate pe cromozomul X secvenţe de ADN caracteristice cromozomului Y, rezultate probabil în urma unui crossing-over între cromozomii X şi Y în meioza I a spermatogenezei. Se apreciază că în alte cazuri segmente de pe Y pot fi translocate pe autosomi. • Dacă diagnosticul a fost stabilit imediat după naştere, copii vor fi consideraţi fete iar gonadele vor fi extirpate înainte de pubertate. In situaţia în care există ovare iar intersexuatul a fost declarat fată, ovarele se vor păstra.