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1. Cancer de la thyroïde à faible risque martin.schlumberger@igr.fr

2. c Cancers de la thyroïde: classification Follicule Thyrocyte Colloïde • Adénome • Cancer (<10% des nodules) • Différencié (>95%) • (Papillaire, folliculaire, peu différencié) • Indifférencié (anaplasique) Cellule C Cancer médullaire de la thyroïde (<5%)

3. Incidence et étendue de la maladie • Incidence des petites tumeurs augmente. • T3–T4: incidence stable ~10% • Métastases à distance:<10%. • Cancer réfractaires (350 cas/an en France): • Différencié : 200 cas • Médullaire: 50 cas • Anaplasique: 100 cas • Incidence annuelle en France: 7000 cas dont 4000 cancers cliniques. • Mortalité: 350 décès Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71

4. CDT: facteurs pronostiques • Deux paramètres: décès et rechutes • Système TNM (taux de décès): • Age • Masse tumorale: • Taille de la tumeur thyroïdienne • Extension au-delà de la capsule de la thyroïde • Métastases ganglionnaires (N) • Métastases à distance (M) • Système de risque de l’ATA (taux de rechutes): TNM-histologie-131I-SCE post-op

5. T: tumeur de la thyroïde T1:2 cm ou moins T2:>2 et pas plus que 4 cm T3: > 4 cm et/ou extension extra-thyroïdienne minime T4: extension extra-thyroïdienne importante N: métastases ganglionnaires N0, absence; N1, présence N1a: central; N1b: latéral M: métastases à distance M0, absence M1, présence Stades: Age < 45 ans: Stade 1:M0 Stade 2:M1 Age 45 ans ou plus: Stade 1:T1, N0, M0 Stade 2:T2, N0, M0 Stade 3:T3, N1a, M0 Stade 4:T4, N1b, M1 TNM classification

6. Mayo Clinic: survie en fonction du stade TNM

7. Cancer de la thyroïde: présentation et pronostic Stade au diagnostic 68% 25% 5% 2% SEER summary stage 2000-2008

8. Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute • pT1-2, N0, M0 • Pas d’histologie aggressive • Pas de fixation en dehors de l’aire thyroïdienne faible (n=104) 3% • pT3, N1, M0 • Histologie aggressive • Fixation en dehors de l’aire thyroïdienne Intermédiaire (n=241) 18% • pT4, M1 Elevé (n=126) 66% Au diagnostic Temps (années; mediane) 0 7 Tuttle MR, Thyroid, 2010

9. Stratégie de suivi Contrôle du statut tumoral Suivi ultérieur Contrôle de la TSH Chirurgie ± 131Iablation mois 9-12 3 0 Le patient est-il en RC? Quel est son risque de rechute?

10. Définition de la rémission complète: Critères de l’ATA et de l’ETA Après thyroïdectomie totale avec ou sans ablation par l’iode 131, la RC est définie par tous les critères suivants: • Pas d’évidence de maladie à l’examen clinique • Pas d’évidence de maladie sur l’imagerie • Taux de Tg indétectable sous l-T4 et après stimulation par la TSH • Pas d’anticorps anti-Tg ATA guidelines, 2009 ETA Consensus, 2006

11. Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute Faible (n=104) 3% Intermédiaire (n=241) 18% Elevé (n=126) 66% Au diagnostic 0 7 Temps (années; médiane) Tuttle MR, Thyroid, 2010

12. Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute RC Faible (n=104) 2% 3% Intermédiaire (n=241) 2% 18% Elevé (n=126) 14% 66% 0 1 7 Temps (années; médiane) Tuttle MR, Thyroid, 2010

13. Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute Pas de RC Faible (n=104) 13% 3% Intermédiaire (n=241) 41% 18% Elevé (n=126) 79% 66% 0 1 7 Temps (années, médiane) Tuttle MR, Thyroid, 2010

14. Microcancer papillaire de la thyroïde • Forte prévalence à la chirurgie et à l’autopsie (8%) • Seule une fraction va progresser en cancer clinique • Devenir très favorable • Leur traitement peut-il être modifié?

15. 900 patients avec microcancer papillaire Mayo Clinic 1945-2004 Age moyen: 46 ans (range 6 - 68 ans) Taille médiane: 7 mm (range 1-10 mm) Multifocalité: 23%; bilatéralité: 12% Invasion locale: 2%; N1: 30%; M1: 0.3% 86%: chirurgie bilatérale; 50%: chirurgie ganglionnaire Iode 131 postop: 17% Au dernier suivi (moyenne: 17.2 ans): 3 pts (0.3%) décédés de cancer de la thyroïde 633 (70%) sans maladie, un avec métastases pulmonaires 263 (29%) décès par autre cause

16. Micocancer papillaire: survie globale 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Expected Observed Surviving(%) All causes 1945-2004 n=900 P=0.959 Years after initial surgery

17. Microcancer papillaire: rechute 1945-2004 n=896 Recurrence (cumulative %) Nodal (36) Any site (44) Local (13) Years after initial surgery

18. 1395 pts avec microcancer papillaire Ito’s Observational Trial 1993-2004: WJS 2010: 34:28 Deux options: observation (24%) ou chirurgie immédiate (76%) Suivi médian: 6.2 ans (range 1.5- 15.6) A 10 ans, 16% des tumeurs ont augmenté de 3 mm ou plus 2/1055 (0.2%) des patients opérés sont décédés (N1B, M1) Rechute ganglionnaire (3.4% à 10 ans) non différente entre patients suivis et patients opérés d’emblée (p= 0.41)

19. Microcancer papillaire de la thyroïde Conclusion: Fréquent et devenir favorable Pas de cytoponction si nodule <1cm “sans caractéristiques défavorables” (ATA guidelines) Observation: option en cas de microcancer papillaire “sans caractéristiques défavorables” Intéret de l’ablation par laser ou par ethanol? Doit on changer de nom pour “tumeur papillaire de la thyroïde”? (The Porto proposal) Papini, Thyroid 21: 917

20. Les incertitudes concernant le traitement initial des cancers à faible risque Les étapes successives du traitement initial sont étroitement liées et les incertitudes actuelles ne peuvent être résolues que par des essais randomisés successifs: Protocole pour l’administration d’iode 131 Indication de l’administration post-opératoire d’iode 131 Indication de la dissection ganglionnaire prophylactique

21. Destruction du reliquat thyroïdien  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle éventuelle Destruction de cellules néoplasiques pour diminuer le risque de récidives Buts de l’administration post-opératoire d’iode 131

22. SCE effectuée 2-7 jours après l’administration d’131I La SCE est informative lorsque la fixation au niveau du lit thyroïdien est < 2% (nécessité d’effectuer une thyroïdectomie totale) Chez la plupart des patients à faible risque, la SCE ne montre une fixation qu’au niveau du lit thyroïdien. Elle détecte et localise des foyers de fixation en dehors du lit thyroïdien chez 3%. Elle est plus sensible qu’une SCE avec une activité diagnostique. Si elle est normale, il n’y a pas d’indication à effectuer des SCE de contrôle.

23. SPECT/CT Single Photon Emission Tomography / Computerized Tomography 131I TB scan-2D 131I neck -3D

24. Taux de rechute après le traitement initial(Mazzaferri, Mayo Clinic)

25. Destruction des reliquats thyroïdiens  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM) 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011) Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho, Tg<0.1 ng/mL) ? Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive en cas de cancer à faible risque L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité

26. Destruction des reliquats thyroïdiens  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM) 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL en post-op avant l’iode 131 (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011) Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho, Tg<0.1 ng/mL) ? Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive en cas de cancer à faible risque L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité

27. Définition actuelle de l’ablation En l’absence d’anomalie sur la SCE effectuée après l’administration d’iode 131, l’ablation complète (la destruction de tout tissu thyroïdien normal) est définie à 6-12 mois par: 1. Un examen échographique du cou normal • Avec une sonde à haute fréquence (15 MHz) • 2. Et un taux de Tg après stimulation par rhTSH <1 (or 2) ng/mL Question : l’ablation est-elle nécessaire pour le suivi des patients à faible risque?

28. Tg/L-T4 au dernier suivi Etude rétrospective chez des patients à faible risque (T1-T2, N0, M0). TT Tg/LT4 (SF: 1 ng/mL) • ≤1 ng/mL: 274 (95%) • >1 ng/mL: 16 (5%) No 131I Population à l’étude (n=290) Suivi médian: 6 ans Range: 2.5-25 131I • ≤1 ng/mL: 492 (99%) • >1 ng/mL: 3 (1%) Contrôles (n=495) Suivi médian: 5 ans Range: 2.5-22 Durante C, JCEM 2012

29. Sélection des patients à faible risque pour l’ administration post-opératoire d’iode 131(Nascimento, ERC 2011) • 242 patients consécutifs T1-T2: • TT et curage • Tg/TSH post-opératoire <1ng/mL (pas d’anticorps anti-Tg) • Echographie cervicale normale • Traitement par iode 131: 100 ou 30 mCi en sevrage • La SCE après l’ablation était anormale chez 3% des patients • 8/106 patients N1 • 0/136 patients N0. • Suivi médian: 3.5 ans • Rechute ganglionnaire chez 2 des 15 patients avec une histologie agressive (non évitée par l’iode 131) • Conclusion: l’administration post-opératoire d’iode 131 peut être évitée chez les patients à faible risque et N0 et dont le taux Tg/TSH<1ng/mL • Indication à des études prospectives.

30. Destruction des reliquats thyroïdiens  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM) 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011) Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho, Tg<0.1 ng/mL) ? Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive en cas de cancer à faible risque L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité

31. Pas d’effets de l’ablation par 131 sur la mortalité par cancer de la thyroide Adapté de Sawka, JCEM 2004

32. Rechute (TxN1M0, MACIS<6). Mayo 100 I131 Ablation: 303 No Ablation: 224 90 80 5 10 15 20 0 Years from diagnosis 527 node-positive; 19.5% after surg only,19.9% after RIA; P=0.66

33. Patients à faible risque: autres études Jonklass J, Thyroid 2006-2010: 4767 pts, suivi: 5.3 ans; pas d’effet de l’iode 131 sur la survie (p=0.71) Schvartz C, JCEM 2012: 1526 pts *Pas de différence après 20 ou 100 mCi

34. Iode 131 et risque de rechute: une étude rétrospective Faible risque: T1-T2; N0; M0 Rechute 131I No Population à l’étude (n=290) 1 (0.4%) Suivi médian: 6 ans Range: 2.5-25 131I Contrôles(n=495) 0 Suivi médian: 5 ans Range: 2.5-22 Durante C, JCEM 2012

35. Très faible risque : T< 1cm, unifocal, intra-thyroidien et N0: Pas d’indication à une ablation Risque élevé: T avec envahissement extracapsulaire (pT3, pT4) ou T>4cm, N1 important, M1, maladie résiduelle: Traitement avec une forte activité (3.7GBq) après sevrage en hormones thyroïdiennes Faible risque: tous les autres patients. Bénéfices non démontrés Question 1: Indications sélectives. Question 2: Activité minimale d’I 131, rhTSH Activité d’I131 ? Stimulation par TSH ? Indications? Consensus Français

36. Two-dose rhTSH regimen Tg 131I rhTSH (2 doses) Optimal RAIU Optimal Tg 180 160 140 120 TSH (mU/L) 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Time (days) 131I should be given on day 3 and Tg measured on day 5 or 6

37. rhTSH vs sevrage Pas d’hypothyroidie Meilleure qualité de vie Diminution de l’exposition du corps entier; diminution de la durée de séjour à l’hopital Pas de toxicité. Pas de complication. Efficacité identique pour l’ablation avec 100 mCi (destruction des reliquats thyroïdiens)

39. Méthodologie Etudes prospectives randomisées pour deux objectifs: taux d’ablation à 8 mois et taux de rechute à 5 ans Comparaison de 2 méthodes de stimulation par TSH (sevrage vs rhTSH) et de 2 activités d’iode 131 (30 vs 100 mCi)

40. 752 patients randomisés dans 24 centres français Pas de différence entre les 4 groupes

41. Caractéristiques lors de l’administration d’iode 131 27 patients (3%) avec maladie persistante (22 avec fixation) ont été exclus de l’analyse

42. Critères d’ablation à 6-10 mois Pour les patients avec Ac anti-Tg, l’ablation complète est définie à 8 mois par une écho cervicale normale et une SCE à l’iode 131 normale (150MBq / rhTSH).

43. Ablation complète à 6-10 mois Normal neck-US rhTSH-Tg ≤1 ng/mL ablation complète

44. Side effects/hypothyroidism/QOL: schedule Radioiodine Ablation Control at 6-10 months Randomization After ablation THYROID CANCER MANAGEMENT Clinical× × × × Toxicity× × × × Symptoms× × × × SF-36 × × × × EQ-5D × × × × × × × Cost× × × ×

45. Toxicités

46. Signes/symptômes d’hypothyroïdie Echelle de Billewicz (p= 0.001) À l’ablation

47. Scores d’utilité: le questionnaireEQ-5D Ablation

48. Résultats

49. ESTIMABL et HILO Définition d’un standard de traitement pour l’ablation des patients à faible risque: 30 mCi d’I 131 après rhTSH Etude du taux de rechute à 5 ans en fonction du protocole: bilan à partir de septembre 2013 Définition de l’intérêt de l’ablation en cas de faible risque: ESTIMABL 2

50. Cancer thyroïdien à faible risque : l’ablation par iode 131 est-il utile ? : PHRC 2012 • Etude Prospective, Randomisée, Multicentrique de Non infériorité comparant chez des patients à faible risque une ablation par 30mCi/rhTSH à un suivi simple • Objectif principal: • - taux d’évènements à 3 ans (groupe suivi vs groupe ablation) • Critère de jugement principal composite: • - mise en évidence de maladie résiduelle/récidive diagnostiquée par SCE, échographie cervicale (cyto, histo) • le taux de Tg (<2ng/mL /LT4 dans le groupe suivi; <1 ng/mL/LT4 dans le groupe ablation; <1ng/mL/rhTSH dans le groupe ablation) • les Ac (doivent rester stables ou diminuer)