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神经精神性狼疮 （ NP-SLE ） 北京协和医院 张奉春

神经精神性狼疮 （ NP-SLE ） 北京协和医院 张奉春. 一．概述. 1 ．简述. 轻 —— 重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 昏迷 局限性、全身 诊断困难 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用. 2 ．历史. Hebra 和 Kaposi （ 1875 ） 第一个描述 SLE 的终末期 出现昏迷 Osler （ 1895 ） 精神症状

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神经精神性狼疮 （ NP-SLE ） 北京协和医院 张奉春

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Presentation Transcript

  1. 神经精神性狼疮（NP-SLE）北京协和医院 张奉春

  2. 一．概述

  3. 1．简述 • 轻——重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、 昏迷 • 局限性、全身 • 诊断困难 • 与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用

  4. 2．历史 • Hebra和Kaposi（1875） 第一个描述SLE的终末期 出现昏迷 • Osler（1895） 精神症状 • Baum（1904） 失语症，轻偏瘫 • Daly（1945） NP-SLE伴有CSF的异常和 病理血管炎

  5. Dobois（1953）总结62例NP-SLE • Lewis（1954） 首先利用脑电图和心理调查测试 NP-SLE • 1950~1970 几百篇文章描述了各种NP-SLE的表现 • 1970~1990 APL、抗核糖体P抗体（r-RNP）、 抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体

  6. 二．临床表现

  7. 1．发生率 NP-SLE：24%~51% PUMCH： 14% 儿童： 33%（353 例） >75岁： 6%~19% 两种趋势：升高、降低

  8. 2．主要表现 • 认知功能障碍 • 头痛 • 癫痫 • 昏迷、嗜睡交替 • 无菌性脑膜炎 • 脑出血、梗塞、栓塞

  9. 轻瘫、脊髓病变 • 周围神经病变 • 运动功能障碍 • 行为异常 • 视神经炎 • 假性脑瘤

  10. PUMCH：72 例 NP-SLE • 行为异常 20例（28%） • 嗜睡、昏迷（意识障碍） 19例（26%） • 癫痫 17例（24%） • 无菌性脑炎 9例（13%） • 脑血栓 4例（ 6%） • 脑出血 2例（ 3%） • 脊髓受累（高位截瘫） 1例（ 1%） 张奉春 北京医学，1994；16：277~280

  11. 78/349 22.3% 男 : 女 1 : 77 80% 发生在 SLE 的第 1 年 NP-SLE : SLEDAI 16.5  4.5 癫痫 53.4% 精神症状 14.8% 急性意识模糊 9.1% 神志异常 6.8% 脊髓病变 6.8% 神经病变 5.7% 多发脑梗塞 2.3% 无菌性脑炎 1.1% 与无 NP-SLE 比： 年龄、病程无区别 SLEDAI 16.5  6.2 : 9.0  4.2 P < 0.01 入院时间 1.5  1.1 vs 1.1  1.1 P < 0.01 皮肤血管炎多 P < 0.01 严重因子 关节炎少 P = 0.01 保护因子 对大剂量激素反应好，50% 横断脊髓炎预后差。 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96

  12. 3．主要表现分析 • 器质性脑病综合征（OBS）3%~30% 急性 OBS SLE活动 慢性 OBS SLE非活动 脑组织受损：小血栓、血管炎

  13. 轻中度非特异的症状 较大比例 -表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力 下降、头痛 -NS检查：无特异发现 -原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子ANA、抗DNA高滴度、高IgG血症IL-1、 IL-2、IL-α受体异常

  14. 认知功能障碍 - 表现：思维困难、表达不清、记忆下降、操作 困难、SLE活动或相对稳定。 -检查：交流 抗ds-DNA、淋巴细胞毒抗体CSF、IgG型ANA无局限性CNS表现

  15. 假性脑瘤和脑积水 -表现：头痛，无局灶体征，视N水肿 CSF生化，免疫学检查正常 -原因：良性颅内高压 ACL、LA增高

  16. 头痛：最常见16%（儿童）21%~39.4%1975年（Atkinson和Appenzeller）称其 为SLE头痛综合征 -检查：一般SLE活动 无NS定位体征CSF异常 与高血压、NSAID、糖皮质激素、感染无关 糖皮质激素治疗有效 - 原因：血管炎、小梗塞ACL、LA增高

  17. 癫痫 1950~1963 13.8% 多死于入院后48~72小时 1950前 25% PUMC（80~90）17/506 3.4% 脑电图：弥漫性功能障碍

  18. 脑血管病变 -症状性 表现：发热、头痛、思维混乱 癫痫（几小时~几天） 精神症状、脑脊髓炎 不治 → 昏迷 → 死亡

  19. 检查：SLE活动 CSF： 压力↑、蛋白↑、细胞↑、IgG↑ 80%有抗神经原抗体 影像学：早期CT、MRI正常 晚期、沟回改变、软化灶 PET：弥漫增殖 病理： 脑血管炎性改变

  20. -闭塞性（血栓、梗塞） 10/234，4.3%（1989年） 4/506， 0.8%（1994年，中国） 表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 检查：早期SLE活动 晚期SLE稳定 APL：40%~55% 抗神经原抗体 影像学：CT、MRI

  21. -出血 5/234，2.1%（1989年） 2/506，0.4%（1994年，中国） 相关因素：APL（+）TTP 25/50出血，10/50血栓ITP凝血酶原↓

  22. 三．病理 脑血管炎是病变的基础

  23. 脑血管病变 血管透明变 54% 血管周围炎 28%（无感染） 血管内皮增生 21%（无感染） 血栓 血管炎 7%

  24. 梗塞 小梗塞、大梗塞

  25. 出血 蛛网膜下腔出血 微小出血灶 硬膜下出血 大脑出血

  26. 感染 脑膜炎 血管周围炎（伴感染） 脓毒血症出血 局灶性脑炎 血管炎（伴感染）

  27. 四．实验室检查

  28. 抗神经原抗体 80% CNS-SLE IgG（+） 5% SLE CSF：（+）

  29. PUMC 的资料（Anti-N） ELISA法：抗原 SK-N-SH 成神经瘤细胞 中华风湿病学杂志，2001；5：223~226 中华内科杂志，1990；29：161~164

  30. CSF的检测 表 细胞-ELISA方法对脑脊液anti-N的检测结果（ ± s） 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 （A相对） 例数 % CNS-SLE 38 0.33 ±0.19 18 47.4 non-CNS-SLE 29 0.19 ±0.10 3 10.3 其他CTD 12 0.12 ±0.07 0 0 其他疾病 59 0.10 ±0.07 2 3.4 P<0.001 CNS-SLE VS其他三组 n-CNS-SLE VS 其他 CTD 和其他疾病组 P>0.05 其他CTD VS 其他疾病组 CNS-SLE：敏感性 47.7%，特异性 89.7%

  31. 血清的检测 表 细胞-ELISA方法对血清anti-N的检测结果（ ±s ） 疾病类别 例数 抗体水平 阳性率 （A相对） 例数 % CNS-SLE 28 0.59 ±0.36 17 60.7 non-CNS-SLE 22 0.44 ±0.25 14 63.6 其他CTD 36 0.25 ±0.18 6 16.2 正常对照 37 0.18 ±0.06 1 2.7 P>0.05 1 vs 2 P<0.001 1+2 vs 3 vs 4 对SLE：敏感性 62.0%，特异性 91.8%

  32. CNS-SLE临床表现与CSF anti-N的关系 表 CNS-SLE脑脊液中anti-N检测情况（ ± s） 临床表现 例数 抗体水平 阳性率 （A相对） 例数 % 弥漫性 28 0.34 ±0.19 15 53.6 * 精神症状 11 0.42 ±0.25 8 72.7 癫大痫发作 5 0.26 ±0.16 2 40.0 * 意识障碍 4 0.40 ±0.12 3 75.0 头痛 8 0.26 ±0.09 2 25.0 局灶性 10 0.30 ±0.19 3 30.0 * 间P>0.05 * vs 其他表现 P<0.05

  33. CNS治疗前后CSF anti-N的变化 表 8例 CNS-SLE 治疗前后脑脊液 anti-N 变化情况 病例 神经精神 脑脊液 anti-N 水平（A相对） 症状 治疗前 治疗后 1 精神症状 0.60 0.14 2 精神症状 0.41 0.18 3 精神症状 0.94 0.27 4 精神症状 0.37 0.17 5 头痛 0.33 0.29 6 意识障碍 0.46 0.30 7 癫痫 0.46 0.21 8 脑血管疾病 0.21 0.18 P<0.05

  34. 血清与CSF中anti-N比较（共39例） CSF 血清 CNS-SLE 13 + + 11 14 - + 5 12 - - 0

  35. 抗淋巴细胞抗体 与抗神经原抗体有交叉

  36. 抗r-RNP抗体 12%~28% SLE（+） CSF：（-）

  37. APL 28%~55% CNS-SLE 20% SLE PUMCH 30% SLE 53% CNS-SLE

  38. CSF 国外（250） PUMCH（58） 蛋白↑ 22%~50% 67% 细胞数↑ 6%~34% 16% * 糖↓ 3%~4% （罕见） （-） 氯 （-） （-） 压力 26% *与死亡率有关

  39. 表 151例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的临床表现与脑脊液变化的关系 症状 检查 异常 脑脊液 例数 例数 压力 蛋白 白细胞 糖 精神症状 36 29 8 23 6 2 意识障碍 24 24 14 15 8 0 癫痫 28 23 9 20 6 0 无菌性脑膜炎 30 30 22 27 14 2 脑血栓 14 14 6 13 6 1 脑出血 7 7 4 5 4 0 截瘫 12 11 6 10 7 1 合计 151 138 69 113 51 6

  40. 影像学 表 有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的头颅CT及核磁共振表现 症状 CT（53例） 核磁共振（43例） 例数 异常 表现 例数 异常 表现 精神 8 6 侧脑室低密度区、脑沟裂增 8 5 白质脱髓鞘、点状出血 症状 宽、第四脑室前角脱髓鞘 意识 5 2 脑萎缩 4 4 脑水肿、变性改变 障碍 11 10 多发低密度区、脑沟裂增宽、 12 7 多发性梗死 癫痫 脑萎缩、球形病变 无菌性 6 2 脑沟裂增宽 6 6 多发性梗死、中脑导水 脑膜炎 管梗死 脑血栓 12 12 脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变 4 4 第四脑室梗死、皮质软 化 脑出血 3 3 出血 4 4 出血 截瘫 8 6 多发梗死灶、脑室扩张 6 5 脑积水、脑点状出血、 脑萎缩、脱髓鞘病变 合计 53 41 43 35

  41. 例数 40 认知障碍 MRI 年龄 12 ~ 62 x 34.2 病程 6 ~ 144（月） x 60 SLEDAI x 12 % T1 小的皮层、皮层下低密度损伤 提示血小管炎 T2 高密度损伤 12.5% 脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 程、用药无关 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61 (sup) 96

  42. 五.分类 • 1979年 Kassan & Lockshin 提出对CNS-SLE分类 Arthitis & Rheum 1979; 22:1382-1385 • 1990年 Singer J, et al. NP-SLE诊断标准会议 J Rheumatol 1990;17:1397-1402.

  43. 1999年ACRNPSLE的分类 • CNS 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛（偏头痛、良 性颅压高） 运动障碍（舞蹈病）肌病 癫痫 急性意识障碍 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常

  44. Arthritis & Rheum 1999; 599-608 • 周围神经 格林-巴例综合症 自律障碍 单神经病变（单支/多支） 重症肌无力 颅神经病变 Plexopathy 多神经病变

  45. 六．诊断治疗

  46. 脑血管炎 发生率 实验室变化 治疗 10%CSF：细胞数↑ 大剂量静脉激素 蛋白↑，Ig↑ 免疫抑制剂 血清：高滴度抗DNA 抗神经原抗体 低补体C3、C4

  47. 脑血栓 率 主要变化 治疗 10%~20% APS、CT、MRI 异常灶 血小板拮抗剂 血小板下降 抗凝血 激素+免疫抑制剂

  48. 出血 率 主要变化 治疗 2% APS、凝血功能下降 激素 血小板下降 代替因子 输血

  49. 狼疮头痛 率 表现 治疗 15% APS、Raynaud 激素 偏头痛的治疗 血小板拮抗剂

  50. 认知障碍 率 表现 治疗 50% 抗r-RNP、抗DNA 激素、抗疟药 CSF：抗神经原抗体 免疫抑制剂 低补体

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