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TIAZOLIDINEDIONAS

GENERALIDADES. TIAZOLIDINEDIONAS. Objetivos. Ubicar la resistencia a la Insulina como principal mecanismo fisiopatológico de la DM2. Describir el mecanismo de acción de las TZD ’ s (Tiazolidinedionas). Conocer las diferencias entre miembros de la familia de TZD ’ s.

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TIAZOLIDINEDIONAS

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Presentation Transcript

  1. GENERALIDADES TIAZOLIDINEDIONAS

  2. Objetivos • Ubicar la resistencia a la Insulina como principal mecanismo fisiopatológico de la DM2. • Describir el mecanismo de acción de las TZD’s (Tiazolidinedionas). • Conocer las diferencias entre miembros de la familia de TZD’s. • Identificar el vínculo entre DM2 y enfermedad cardiovascular. • Definir e integrar el término “Memoria Metabólica” en el contexto del paciente con DM2.

  3. Insulina y su receptor ´

  4. Fisiopatología de la DM2

  5. Concepto de “Resistencia” hormonal Necesidad de mayores concentraciones de una hormona para lograr el mismo efecto. Existen bloqueos en uno o más puntos de la maquinaria metabólica que impiden que la hormona ejerza su efecto. Le “cuesta trabajo”llevar a cabo su acción.

  6. Resistencia a la Insulina

  7. Efecto de los AGL en Sensibilidada la Insulina (Ciclo de Randle)

  8. Efecto de los AGL en Sensibilidada la Insulina (Ciclo de Randle)

  9. Resistencia a la Insulina en el propio Islote Lipotoxicidad / Glucotoxicidad

  10. HISTORIA NATURAL DE LA DM2 Modificado de Groop L. Diabetes Obes Metab 1999

  11. ¿Qué recordar? • La resistencia a la insulina es el principal mecanismo fisiopatológico de la DM2. • La suma de factores genéticos y ambientales echa a andar mecanismos diversos que entorpecen la función metabólica. • La resistencia a la insulina va de la mano de una depleción de la reserva pancreática de insulina. • Existe RI también en el islote pancreático.

  12. Familia de TZD’s Troglitazona fue voluntariamente retirada del mercado en Marzo de 2000 por toxicidad hepática.

  13. Mecanismos de acción de TZD’s RAPP γ TRANSACTIVACIÓN TRANSREPRESIÓN TZD TZD LIGANDOS RAPP RAPP LIGANDOS COACTIVADORES RAPP Transcripción génica RAPP RXR FN κB VÍAS INFLAMATORIAS VARIAS

  14. Efectos de las TZD’s Masa de células β Proliferación de células β Apoptosis de células β Preservación insular Lipotoxicidad Glucotoxicidad Resistencia a la insulina: FNTα Captación de glucosa Adiponectina Señalización insulina Síntesis de Insulina Secreción de Insulina

  15. TZD’s: Mecanismo de acción

  16. TZD’s inciden sobre los defectos centrales de la DM2 Función de la célula  Hasta el Diabetes Tipo 2 92% Ha disminuido un 50% de los pacientes con DM2 tienen Al momento del diagnóstico Resistencia a la Insulina Reducción en la Resistencia a la Mejoría en la función de la célula 5-9 Pioglitazona Insulina5-9 (HOMA)* *HOMA está basado en el siguiente cálculo: HOMA–%S = 22.5/(insulina en ayuno x glucosa en ayuno); HOMA–BCF = (20 x insulina en ayuno)/(Glucosa en ayuno – 3.5). 1. Xiang AH et al. Diabetes 2006;55;517–522. 2. Haffner SM, D’Agostino R, Jr., Mykkanen L, et al. Diabetes Care. 1999;22(4):562-568. 3. Lebovitz HE. Diabetes Reviews. 1999;7:139-153. 4. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258. 5. Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, et al. Diabetes Care. 2000;23(11):1605-1611. 6. Tan MH, Baksi A, Krahulec B, et al. Diabetes Care. 2005;28(3):544-550. 7. ACTOS SmPC, Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, 26 Jan 2007. 8. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Diabet Med. 2004;21(6):568-576. 9. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Diabetologia. 1985;28(7):412-419.

  17. Al vencer resistencia a la Insulina debe haber reducción de HbA1c Pioglitazona Placebo Por un periodo de 3 años *P<0.01 HbA1c promedio (%) Tiempo (meses) Adaptado de la Presentación Metabolic Results by Professor Bernard Charbonnel. Accesada el 12 de Febrero, 2008. http://www.proactive-results.com/html/PowerPoints.htm .

  18. El efecto sobre HbA1c es SOSTENIDO Gliclazide 80 320 mg Pio 15  45 mg Por un periodo de2 años HbA1c (%) P<0.01 Años Adaptado de Tan MH, Baksi A, Krahulec B, et al. Diabetes Care. 2005;28(3):544-550.

  19. Algoritmo para la DM2

  20. Diferencias entre TZD´s • Diferencias bioquímicas • Diferencias en expresión genética • Diferencias clínicas • Perfil lipídico • Reduce recurrencia de IAM y EVC • Prevención CV secundaria • Perfil de seguridad Rev Clin Esp 2003;203(1):33-40

  21. Diferencias entre TZD’s Expresión genética diferencial Rosiglitazona 17 23 19 Pioglitazona Adaptado de: Bioinformatics 2004 20:3108

  22. Enfermedad Cardiovascular PRINCIPAL CAUSA DE MORTALIDAD EN DM2

  23. Principales causas de mortalidad en México - 2008 ´ http://sinais.salud.gob.mx/mortalidad/

  24. DM2 y Enfermedad Cardiovascular

  25. Factores de riesgo CV sobre los que inciden las TZD’s

  26. TZD´s: Triglicéridos Rosiglitazona Triglicéridos Medios (mg/dL)) Pioglitazona *p<0.001 entre grupos de tratamiento Goldberg et al., Diabetes Care; 28:1547, 2005

  27. TZD´s: HDL-C Pioglitazona Rosiglitazona *p<0.001 entre grupos de tratamiento Goldberg et al., Diabetes Care; 28:1547, 2005

  28. Pioglitazona: efecto en TA • Estudio observacional, 4866 pacientes, 16 semanas. • Pacientes previamente tratados con metformina. • Edad 61 años, duración DM 6.7 años, A1c basal 7.8%. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS 2009 11(6):379-383

  29. Riesgo de EVC o IAM recurrente en pacientes con DM2 ↓47% J Am Col Cardiol 2007;49:1772 Stroke 2007;38:865 ↓28%

  30. Seguridad CV – Rosiglitazona vs. Pioglitazona Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 1023–1035, 2010.

  31. Rosiglitazone Revisited An Updated Meta-analysis of Risk for Myocardial Infarction and Cardiovascular Mortality Steven E. Nissen, MD; Kathy Wolski, MPH Conclusions: Eleven years after the introduction of rosiglitazone, the totality of randomized clinical trials continue to demonstrate increased risk for MI although not for CV or all-cause mortality. The current findings suggest an unfavorable benefit to risk ratio for rosiglitazone. Arch Intern Med. Published online June 28, 2010. doi:10.1001/archinternmed.2010.207

  32. Risk of Acute Myocardial Infarction, Stroke, Heart Failure, and Death in Elderly Medicare Patients Treated With Rosiglitazone or Pioglitazone David J. Graham, MD, MPH TASA DE RIESGO 31% EVC 27% ICC 17% Mortalidad Rita Ouellet-Hellstrom, PhD Thomas E. MaCurdy, PhD Farzana Ali, BA Christopher Sholley, BS Christopher Worral, BS Jeffrey A. Kelman, MD, MMSc Conclusion Compared with prescription of pioglitazone, prescription of rosiglitazone was associated with an increades risk of stroke, hearth failure, and all-cause mortality and an increased risk of the composite of AMI, stroke, heart failure, of all-cause mortality in patients 65 years or older.

  33. Pioglitazona vs. Rosiglitazona 2010 EMA: SUSPENSIÓN DEL MEDICAMENTO http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/press_release/2010/09/WC500096996.pdf FDA: Programa de acceso restringido http://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/UCM226959.pdf

  34. Candidatos al uso de Pioglitazona • Resistencia a la Insulina. • HbA1c ≤ 8.5%. • Hipertrigliceridemia con HDL bajo. • Preocupación por el riesgo de hipoglucemia. • Preocupación por el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. • Requieren de prevención secundaria cardiovascular.

  35. ¿Qué recordar? • Las TZD’s actúan en el núcleo de las células estimulando o bloqueando la expresión de genes . • TZD’s vencen resistencia a la insulina (principal mecanismo fisiopatológico de la DM2). • La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad entre los diabéticos. • Pioglitazona posee un perfil de protección cardiovascular global.

  36. Es imprescindible dejar de considerar a la glucosa como elemento principal de la DM2. ROMPER EL PARADIGMA GLUCOCÉNTRICO Durante el tiempo que invertimos en reducir la glucosa de ayuno de nuestros pacientes, la enfermedad cardiovascular va consumiendo a la mayoría, y a pesar de nuestros esfuerzos, nuevos medicamentos, etc., los pacientes siguen falleciendo en forma incrementada.

  37. Memoria Metabólica Periodo de mal control Periodo de control intensivo “Mala” memoria metabólica Tiempo desde el diagnosis (años) Diabetología (2009) 52:1219–1226

  38. UKPDS Diabetes tipo 2, una enfermedad progresiva Convencional Intensivo Límite superior del rango normal Años LANCET 1998; 572: 837-851

  39. UKPDS a 10 añosSU / Insulina – terapia inicial ´ Holman RR N Engl J Med 2008; 359:1577

  40. LA MEMORIA METABÓLICA NOS OBLIGA A CONTROLAR AGRESIVAMENTE LA DIABETES DESDE ETAPAS TEMPRANAS.

  41. ¿Qué porcentaje de pacientes están alcanzando las metas de control? Latinoamérica (DEAL)3 Europa (CODE-2)5 China (CODIC-2)1 México (ENSANUT2006) HbA1c < 7% HbA1c < 7% HbA1c < 7.5% HbA1c < 6.5%  43% 20% 31%   68% EUA (NHANES)4 32% 57%  80% 69% HbA1c < 7% 37%  63% 1Xingbao C. Chinese Health Economics 2003; Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90–97. 3Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Pública 2007; 22:12–20. 4Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 5Liebl A, et al. Diabetología 2002; 45:S23–S28.

  42. Nuevas Tendencias Diabetes Technology & Therapeutics. June 2009, 11(6): 379-383

  43. PIOGLITAZONA + METFORMINA: MECANISMOS DE ACCIÓN DIFERENTES Y ADITIVOS + Pioglitazona Metformina • Mejora la resistencia a la insulina directamente. • Incrementa la utilización de glucosa por el músculo. • Efecto antiinflamatorio. Metformin • Disminuye la producción hepática de glucosa. • Sensibilizador central a la insulina. • Se ha asociado a pérdida de peso en algunos pacientes. Improved blood glucosecontrol Inzucchi SE. JAMA2002; 287:360–372.

  44. Pioglitazona + Metformina vs monoterapia Current Medical Research & Opinion, 2009 25(12):2915–2923

  45. Pioglitazona + Metformina: efectos adversos Current Medical Research & Opinion, 2009 25(12):2915–2923

  46. Es necesario frenar un Mecanismo presente y bien identificado Act Now for the prevention of diabetes (ACT NOW) study Defronzo RA, Banerji M, Bray GA, Buchanan TA, Clement S, Henry RR, Kitabchi AE, Mudaliar S, Musi N, Ratner R, Reaven PD, Schwenke D, Stentz FB, Tripathy D Texas Diabetes Institute and University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX, USA. albarado@uthscsa.edu BMC Endocr Disord. 2009 Jul 29;9:17

  47. Pioglitazona vs iDPP IV Pioglitazona 45mg. Sitagliptina100mg.2 Pacientes en metformina, HbA1c basal= 8.5%. Pioglitazona 30mg. Vildagliptina 100mg.1 Pacientes vírgenes al tratamiento, HbA1c basal = 8.7%. Diferencia media ponderada 0.3 (95% CI 0.02-0.58)3 1. Rosenstock J,. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):175-185. 2. ADA 69th ScientificSessions, 6-LB 3. JAMA. 2007;298(2):194-206

  48. Sitagliptina vs Pioglitazona en combinación con Metformina Adaptado de Lancet 2010;376:431

  49. ¿Qué recordar? • La “Memoria Metabólica”nos obliga a tomar el control de la DM2 en forma estricta desde etapas tempranas. • La mezcla Pioglitazona + Metformina es ideal para frenar un proceso que no sólo lleva al paciente a desarrollar DM2, sino que prevalece durante toda su historia. • Pioglitazona tiene mecanismos de acción muy distintos a los iDPP IV y no son sustituibles.

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