Şizofreni Özet -I

1. Şizofreni Özet -I • Duyarlılık geni olma ölçütlerine bakılırsa: • Disbindin, Noregulin-1, BDNF, GMR3, DISC-1, G72/G30 ve DAAO umut verici genler olarak gözükmektedir. • Disbindin, Noregulin-1, G72/G30 ve DAAO endofenotip çalışması gerekli • Farklı etnik gruplarda tekrarlanmaları gerekli • Klinik anlamı: • Yeni tedavi hedefleri: 1. Ana etkisi belirtileri baskılamak yerine patolojiyi düzeltmek olan ilaçlar (AMPA ve mGluR3 agonistleri,vb) 2. Intrauterin gen tedavisi

2. Şizofreni-özet-ıı • Şizofreninin gerçekte kortekste bir iletişim bozukluğu olduğu düşünülmektedir. • Nörogörüntüleme ve moleküler biyolojik araştırmalar şizofreninin yapısal ve durağan bir patolojiden çok işlevsel bir patoloji olduğuna işaret etmektedir. • Psikopatolojinin ortaya çıkmasına sebep olan temel bozukluğun sinaptik iletimde gözlemlenen değişikliktir. Son yıllarda şizofreni “sinapsın genetik bozukluğu” olarak anılmaya başlanmıştır. • Sinaptik iletimi etkileyen bir durum bilişsel süreçleri etkilemesi kaçınılmazdır. Şizofreni de temelde bir bilişsel bozukluktur.

3. Bipolar Bozuklukta Kalıtım

4. Genetik Çalışma Yöntemleri İki Ana Strateji • Pozisyonel yaklaşım, yatkınlık geninin lokalizasyonu için tüm genomun ya da belirli bölgelerin bir seri genetik marker ile, sistematik olarak taranmasını • Aday gen yaklaşımı, bir genin ya da bir gen setinin doğrudan test edilmesi. İnsan genomundaki >30.000 genin her birini araştırmak mümkün olamayacağından, incelenen durumun patofizyolojisiyle ilgili bilgi sahibi olmayı gerektirir. Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004

5. Yöntem Sorunları • Kalıtımın genetik modu: Bilinmiyor! - Kaç gen? Frekansı nedir? Heterojenite oranı nedir? • Fenotip tanımı: Bilinmiyor! - Hangi tanı sistemi (genetik geçerlilik), Tanı eşiği (spektrum bozukluğu), Tamamlanmamış geçiş, Etkilenmemiş genlerin ayrımı • Heterojenite - Ailesel altformlar ya da fenokopi sorunu nasıl çözülecek?

6. Genetik Çalışmalarda Sorunlar • Mendelian kalıbı izlemez fakat DDB ailesel özellik taşır. • Olguların çoğunda tek gen geçişi yoktur. • BP genetik olarak ‘karmaşık’ bir bozukluktur ve yatkınlığı birden çok gen ve çevresel faktörler belirler. • Yatkınlık belli bir klinik eşiği aştığında hastalık kendini gösterir. • Kompleks genetik bozukluklarda genler ‘ya hep ya hiç’ şeklinde bir belirlenmişlikle hareket etmezler. Bir seri genetik varyantın bir arada olması ile etki ortaya çıkar. Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004

7. Kompleks hastalıkları tanımlamada 3 kavram kullanılır. Polygenic Birden fazla genin etkisi ile oluşuyorsa Genetically Multifactorial Birkaç gen grubu bağımsız olarak etkili ise Partially penetrans nongenetik faktörlerin de etkisi olabilir. Genetically Multifactorial Polygenic Partially Penetrant

8. Psikotik Kalıtımda Devamlılık Modeli

9. DAOA/G72: persekusyon geni mi? Schulze et al., 2005 Craddock et al., 2005

10. Şizofreni ve Bipolar Bozukluk İçin Suçlanan Gen Bölgeleri Bipolar Schizophrenia

11. February 2008 2007 second quarter 2007 third quarter 2007 first quarter 2007 fourth quarter 2006 2005 Manolio, Brooks, Collins, in press.

12. Etiyolojik Çalışmalar : Genetik Genel popülasyondan Hasta ile kontroller Birinci-derecede akraba Çift yumurta ikizleri Tek yumurta ikizleri % 1 % 5-10 % 13-18 % 45-75 Bipolar bozukluğun yaşam boyu yaklaşık riski, kişinin hastalıkla olan biyolojik bağlantısıyla bağlantılıdır. Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004

13. 1000 50 20 10 5 2 Huntington hastalığı Otizm Crown hastalığı Şizofreni, BPhastalık Psöriazis Diabet (NIDDM) Astım Hipertansiyon Ailesellik

14. BP Bozukluk: Aday Bölgeler / Genler DRD5 p TH TPH q23 q32 5HTTP ACTH R MAO A VCFS PFKL COMT q22 q11-12

15. Türk Çalışması Bir Türk ailede 20p11.2-q11.2 bölgesinde 42 cm büyüklüğünde bipolar bozukluğa yatkınlık oluşturan bir bölge saptadık. • Radhakrishna U, Senol S, Herken H, Gucuyener K, Gehrig C, Blouin JL, Akarsu NA, Antonarakis SE. An apparently dominant bipolar affective disorder (BPAD) locus on chromosome 20p11.2-q11.2 in a large Turkish pedigree. Eur J Hum Genet. 2001; 9(1):39-44.

16. Farmakogenetik Çalışmalar

17. İlaç Tedavilerinde Kör Noktalar • Piyasa öncesi yapılan çalışmalar kısa dönem çalışmalardır. Kronik kullanım sonuçları hakkında bilgi vermez. • Dar gruplarda çalışılmıştır. Özel gruplarda çalışılmamıştır (yaşlılar, çocuklar). • Dar alanda endikasyon almıştır. Fakat pratikte daha geniş endikasyonda kullanılmaktadır. • Piyasa öncesi ve piyasa aşamasında 3000-4000’de bir görülen yan etkileri saptamak hemen hemen olası değildir.

18. İlaç alındığından atılana kadar işlemler genetik kontrol altında

19. Yatan Hastalarda Çoğul İlaç Kullanımı • İkili antipsikotik kullanımı 1995’te %60, bunlardan 50’sinde 3’lü antipsikotik kullanımı mevcut. • Taburcu edilenlerde bu oran %27’ye düşüyor. • Ayaktan takip kliniklerinde bu oran %11 ile 25 arasında değişiyor. Mc Evoy ve ark. 1999; Takei ve Inagaki 2002; Procyshyn ve ark. 2001; Stahl 1999

20. Sitokrom Enzim Sistemi

21. İlaç Alındığından Atılana Kadar İşlemler Genetik Kontrol Altında DİĞER % CYP3A CYP1A2 % % % CYP2E1 CYP2D6 % % CYP2C Shimada et al. 1994

22. Bireyler ve Toplumlar Arası Genetik Farklılıklar İlaç Metabolizmasını Etkiler Enzim aktivite ve ekspresyonu >100-kat 10-kat Birey sayısı Hızlı metabolizör Yavaş metabolizör Normal Enzim Aktivitesi

23. Klinik Olarak En Önemli Olanı Zayıf Ve Ultrahızlı Metabolizör Olan Gruptur Klinik olarak en önemli olanı zayıf ve ultrahızlı metabolizör olan gruptur