L’uso off-label dei farmaci in pediatria

1. L’uso off-label dei farmaci in pediatria Adriana Ceci Simposio SIF - L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma, Catania 18 Maggio 2006

2. Long-standing problem due to the lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics Based on clinical practice and medical knowledge in lack of scientifically proven evidence Frequent and wide spreading in Europe and worldwide Background

3. Include the use of medicines prescribed both off-label and ‘unlicensed’ for children No common scientific and regulatory approach exist and a shared definition still ismissing In Europe, the problem represents an obstacle for the collection of reliable pharmaco-epidemiological data on a standardized basis. Background

4. Uso ‘off-label’ in pediatria1- lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics Il 20% della popolazione europea è rappresentata da bambini (80 milioni di persone) La disponibilità di farmaci commercializzati per l’uso pediatrico è estremamente ridotta rispetto al restante 80%. Anche i pochi farmaci pediatrici commercializzati, spesso non hanno formulazioni o dosaggi adatti all’età pediatrica.

5. Project Number: LSHB-CT-2005-005216 TEDDY Task-force in Europe for Drug Development for the Young Network of Excellence VI Research Framework Program, start 2005 www.teddyoung.org

6. European Paediatric Medicines DatabaseInventory of the existing products authorised and marketed for paediatric use-TEDDY NoE WP4 Products information stored and classified according to: Task-force in Europe for Drugs Development for the Young

7. Evaluate the existing paediatric drugsTEDDY NoE WP4 What about Peadiatric Drugs? ‘Medicines whose registered label includes suitableinformation allowing the paediatric use’ such as: -pediatric indication -dosage by ages -dosage by body weight (?) ‘Sometime having’ -pediatric formulation Task-force in Europe for Drugs Development for the Young

8. Farmaci Pediatrici in Ambito EuropeoCategorie terapeutiche (ATC) •  11 categorie ATC • 30 farmaci (68%) nella stessa categoria ATC (J: anti-infectives for systemic use) • 1 solo farmaco della categoria N (Central Nervous system) • 2 cardiologici • 18% oncologici E.J.of Clinical Pharmacology, 2002 EMEA-COMP meeting, 2005

9. EPMD- Procedura CentralizzataEtà per cui è autorizzato il farmaco osono specificati dosaggi pediatrici

10. ITALY, 1996 Medicines in the market: n. 9.741 Paediatric dosage/indication: n. 2.248 (23%) Paediatric labelling: n. 205 (2,1%) Paediatric studies: n. 134 (1,3%) Ceci A.,It J P, 1997

11. ITALY, 2005PRONTUARIO TERAPEUTICO NAZIONALE 131 principi attivi pediatrici su un totale di 1850 Il 60% in 2 categorie ATC 1 solo farmaco per l’area cardiovascolare

12. Pain: PEG list/TEDDY contribution

13. Epilepsy PEG list/TEDDY contribution

14. Epilepsy PEG list/TEDDY contribution

15. Uso ‘off-label’ in pediatria2- the lack of scientifically proven evidence Out of a total of 9,741 marketed drugs 134 (1.3%) had been studied for children (Ceci A, Ital J Pediatr, 1997) Only 40% of the clinical decisions are supported by good quality clinical trials (Rudolph, Arch Dis Child, 1999) During a period of 15 years only 249 controlled clinical trials has been published in one paediatric Journal. 43% were funded by Pharmaceutical Companies (Campbell, Arch Dis Child, 1997) Studies of medicinal products are performed by Industry mostly in young adults, but not in children

16. Products licensed under the EMEA CP Clinical Trials leading to the Paediatric Marketing Authorisation N° Prodotti 62; N° Studi 187; N° Prodotti con studi 56 Reference Source: European Public Assessment Reports (EPARs)

17. Uso ‘off-label’ in pediatria2- the lack of scientifically proven evidence Dal punto di vista farmacotossicologico e della risposta al farmaco Ogni bambino è ‘un lavoro in corso’ Studies of medicinal products are performed by Industry mostly in young adults, but not in children

18. Ogni bambino è ‘un lavoro in corso’ Dalla vita intrauterina fino all’adolescenza si verificano importanti cambiamenti riguardanti: caratteristiche fisiologiche composizione corporea sviluppo e accrescimento caratteristiche motorie caratteristiche cognitive

19. CLASSIFICAZIONE PER ETÀ A) Pretermini : sotto le 36 settimane B) Neonati : < ad 1 mese di vita C) Lattanti : da 1 mese a 2 anni D) Bambini : da 2 anni a 11 anni E) Adolescenti : da 12 a 17 anni ICH/CHMP E11, 2001

20. Età Caratteristiche Neonato pretermine: sotto le 36 settimane questa categoria è molto disomogenea e tiene conto dell'età gestazionale, del peso alla nascita, dell'immaturità di organi e sistemi, della capacità legante le proteine, ecc. Neonato a termine: 0-27 giorni di particolare importanza è la variabilità del volume di distribuzione dei farmaci a causa del diverso contenuto corporeo in acqua e grassi. Inoltre persiste la disomogeneità su descritta; Lattante: >1-<24 mesi importanti i processi di mielinizzazione e la rapida crescita corporea; tutti i sistemi di clearance continuano a maturare; Bambini : >2-<12 sottogruppi: >2-<6 anni e >6-<12 anni aspetti importanti per gli studi sono: la crescita scheletrica, l'aumento ponderale e l’aspetto cognitivo. La pre-pubertà inoltre può influenzare il farmacometabolismo e quindi i dosaggi farmacologici (efficaci e tossici) Adolescenza : > 12 anni <18 In questa fase i medicamenti possono interferire con l'azione degli ormoni sessuali e con i rapidi processi di accrescimento connessi alla pubertà. Inoltre molte malattie sono influenzate proprio dalle variazioni ormonali (diabete, epilessia, asma, ecc). Altri aspetti da considerare come specifici per l'età sono la compliance, l'uso di droghe ecc. PARAMETRI CHE VARIANO CON LO SVILUPPO

21. The cythochrome P450 (CYP) family is the major system for oxidation of drugs. CYP is responsible for the oxidative (Phase I) metabolism of a wide number of compounds associated with specific CYP enzymes: poor metabolizers, extensive metabolizers, and ultraextensive metabolizers. The rate of enzyme activity appears to be transmitted as an genetic basis Pharmacogenomics/Pharmacogenetics ? Drug Metabolism in Children

23. Rapporto Farmaci/Organismo Caratteristiche Farmacocinetiche (ADME): Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Efficacia Caratteristiche Farmacodinamiche: Azione farmacologica Reazioni Avverse

24. ..ed in particolare se mancano gli studi di fase uno e di fase due Sviluppo di Farmaci in campo umano • …non si avranno informazioni su: • dosaggi • tossicità • interazioni • propri delle diverse età e sesso, non estrapolabili dai dati generali

25. ..ed in particolare se mancano gli studi di fase tre e quattro Sviluppo di Farmaci in campo umano • …non si avranno informazioni su: • efficacia • tempi e modi della terapia • eventi avversi • propri delle diverse età e sesso, non estrapolabili dai dati generali

26. EFFETTI DELLA VARIABILITA’ FARMACO-TOSSICOLOGICA IN PEDIATRIA Gli studi farmacotossicologici e di efficacia/sicurezza condotti nell’adulto non sono estrapolabili all’età pediatrica Farmaci efficaci e sicuri in una delle età pediatriche possono non esserlo nelle altre età. L’uso di farmaci non studiati espone i bambini al rischio di : a) aumento di eventi avversi b) errori terapeutici c) diminuita efficacia Studies of medicinal products are performed by Industry mostly in young adults, but not in children

27. DRUG INTERACTIONS IN PEDIATRIC PRACTICE Erythromycin acts as a potent inhibitor of CYP3A4, and can increase serum carbamazepine levels to the toxic range Clarithromycin, a macrolide antibiotic also inhibits CYP3A4 activity. Cisapride is extensively metabolized via CYP3A4. Inhibitors of this isoform, such as fluconazole, block metabolism and increase serum concentrations to create toxicity

28. CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE IN ETA’ PEDIATRICA Modificata azione farmacologica (efficacia): -variazione del numero di recettori -variazione della sensibilità recettoriale Il numero dei recettori adrenergici è in genere basso alla nascita, cresce durante le diverse “età” e raggiunge durante l’età adolescenziale un numero quasi equivalente a quello dell’adulto Antistaminici/barbiturici: sedazione nell’adulto, ipereccitazione nei bambini  differenze nella trasduzione del segnale

29. Trattamento farmacologico a lungo termine per l’asma in lattanti e bambini Molti farmaci antiasmatici (p. es. glucocor-ticoidi, 2-agonisti, teofillina) sono metabolizzati più velocemente nei bambini () rispetto agli adulti, e i bambini più piccoli tendono a metabolizzare i farmaci più velocemente dei bambini più grandi Modificazioni del dosaggio

30. Medicines for Children:Medication Errors and ADRs Pediatric Pharmacotherapy 5(10), 1999 Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:340-4. Pediatrics 1998;102:428-30 JAMA 2001, vol 286, n°16:2114-2120

31. Medicines for Children:Medication Errors and ADRs Pediatric Pharmacotherapy 5(10), 1999 Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:340-4. Pediatrics 1998;102:428-30 JAMA 2001, vol 286, n°16:2114-2120

32. Studi Clinici pediatricie Reazioni Avverse

33. Tra il 1999 e il 2005 sono state condotte 31 indagini sull’uso off-label in pediatria in 12 diversi paesi del mondo 3- L’utilizzo di prodotti off-label in pediatriais‘frequent and wide spreading’

34. Indagini sull’uso off-label in pediatria In Europa e nel mondo

35. TIPOLOGIA DI USI OFF-LABEL RIPORTATI

36. Principi attivi preparati come galenici in quanto non disponibili in forma commerciale-

37. Diffusione dell’utilizzo di prodotti UNLICENSEDin ordine decrescente per reparto (% MEDIA)

38. Diffusione dell’utilizzo di prodotti OFF-LABELper reparto (% MEDIA)

39. Diffusione dell’utilizzo di prodotti UNLICENSED per paese (% MEDIE)

40. Diffusione dell’utilizzo di prodotti OFF-LABEL per paese (% MEDIA)

41. 4- Off-label use of medicines: No common scientific and regulatory approach exists The Off-Label use is firstly defined by FDA as: an ‘unapproved use of a licensed drug’ or as an use ‘outside the terms of the licensed label’ Task-force in Europe for Drugs Development for the Young

42. US - Regulatory definitions Licensed Label stands for ‘the official description of a drug product, which includes: • indication (what the drug is used for); • who should take it; • adverse events (side effects); • instructions for uses in pregnant women, children, and other populations and • safety information for patients.’

43. US - Regulatory definitions The Off-Label use is now defined by FDA as: The use for indication, dosage form, dose regimen, population or other use parameter not mentioned in the approved labelling (FDA Modernization Act, 1997)

44. EU - Regulatory definitions Label (labelling): ‘Information on the immediate or outer packaging’ (Dir. 2001/83/EC) Package leaflet: A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product (Dir. 2001/83/EC) Theproduct license corresponds to the Marketing Authorisation and an ‘unlicensed product’ should be better defined as ‘unauthorised product’.

45. A document on Adverse Events and off-label use in children released by EMEA (London, 26 Oct 2004, EMEA/11207/04) Evidence of harm from off-label or unlicensed medicines in children the terms ‘off-label’ and ‘unlicensed’ are included but not defined. EU - Regulatory definitionsOff label & Unlicensed

46. Off-label is defined as: The use of product authorised for adults - products that have not been tested or authorised for paediatric use”. It also refers to the use of ‘completely unauthorised products with the associated risks of inefficacy and/or adverse reactions (side effects)’. “Better Medicines for Children. Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products. Consultation document” released by European Commission. Eudralex 2002. EU - Regulatory definitionsOff label & Unlicensed

47. An extensive literature overview (1995-2005): child, drug, prescription, paediatric formulation, paediatric dosages, unlicensed, off label” Selection of a number of definitions of “off-label” and “unlicensed” currently adopted by different Authors Off-label use of medicines: No common scientific and regulatory approach exists TEDDY- Network of Exellence

48. 0FF-LABEL • Off-label for age: prescription in children below recommended age or when no information was given regarding paediatric use • Off-label for formulation: prescription of medicines in a formulation not licensed for children when alternative licensed formulation was available • Off-label for dose: prescription a dose outside the recommended range. Helms PJ, et al. (2005)

49. 0FF-LABEL Drugs have not been standard for use in children: • in term of patient age, • daily dose, • number of doses per day, • route of administration, • presentation or indication Carvalho PR, et al. (2003)

50. UNLICENSED • drugs that were contraindicated for use in children, • drugs preparations that were manufactured or modified by the hospital pharmacy • drugs that had an information text without dosage guidelines in children Jong GW, et al. (2002)