FRACTIONATION : RADIOBIOLOGICAL PRINCIPLES & CLINICAL PRACTICE

1. FRACTIONATION: RADIOBIOLOGICAL PRINCIPLES & CLINICAL PRACTICE BY: SHABNAM KIA

2. تاریخچه • 1896 : امیل گراب ، شیکاگو، نخستین کروس 18 روزه برای درمان سرطان سینه • 1899 : نخستین درمان قطعی سرطان بصورت زمان بندی شده 50 فراکشن ؛ سرطان SCCدر گونه + جراحی 99 فراکشن ؛ سرطان BCCدر بینی • 1914: ورود رادیوتراپی تک فراکشنی با ورود تیوب کاتد داغ coolidge به علت خروجی بالا، جریان قابل تنظیم و تابش قابل تجدیدش ، درمان تک فراکشنی مقدور گردید. • 1932: چاپ نتایج کوتارد و ثبت فراکشنیشن به عنوان استاندارد استفاده از رادیوتراپی

3. تاریخچه مشکلات فراکشنیشن در آن زمان : • فقدان دانش کنونی مبنی بر بهینه سازی میزان دز • خروجی های ضعیف و بسیار متغیر ماشینهای تولید اشعه ایکس • تکنیکهای ضعیف سنجش دز (عکس العملهای پوستی بیمار مبنای سنجش بود. تکنیک Carl Beck: اکسپوژر در زمان کم (5 min) و فواصل زمانی زیاد(1week) تکنیک Robert Kienbock: تنظیمات درمان را اصلاح نمود.

4. تاریخچه • Erlangen : ایده : درمان تک فراکشنی برای تومرها لازم و ضروری است و درمان فراکشن شده به عنوان روش دوم مطرح می شود. اصل : حساسیت تابش نتایج : تابش ایکس بدون تخریب بافت سالم، تومر را تخریب کند، ولی اگر تومر زمان لازم را برای بازسازی داشته باشد این مزیت تابش از بین خواهد رفت. • Paris : اساس آن : تجارب رادیوبیولوژیکی Regaurd برای تصدیق ضرورت فراکشنیشن.

5. اصول رادیوبیولوژیکی فراکشنیشن اصل اساسی و پایه ای: تخریب کلیه سلولهای سرطانی بدون آسیب رساندن به تعداد زیادی از سلولهای بافت سالم.

6. منحنی بقای سلولی • بخش A: شامل دز کم وشیب منحنی بسیار تند، که در رادیوتراپی فراکشن شده بکار می رود.(1~3 Gy /fra) • بخش B: کسر بقا بسیار بسیار کم بطوریکه منحنی کاملا افقی شده است.

7. منحنی بقای سلولی این دو بخش در منحنی بقا، بیانگر مکانیسم اصلی مرگ سلولهاست و به عنوان اصل اساسی در تئوری هدف و مدل LQ مطرح می شود.

8. تئوری هدف • فرضیه اساسی : جهت غیر فعال ساختن یک سلول می بایست هدفهای مشخص شده ای در درون سلول آسیب ببینند تا سلول از کار بیفتد. • شکل منحنی بقا تابعی است از: 1- تعداد هدفهای درون سلول که می بایست تخریب شوند. 2- تعداد زمانهاییکه هر هدف می بایست ضربه بخورد تا توان بازسازیش را از دست بدهد.

9. مدل یک ضربه – یک هدف

10. مدل یک ضربه – یک هدف D0: دز مربوط به کسر بقای سلولی در e-1 یا 0/37 منحنی های بقای خطی تنها در شرایط زیر رخ می دهند : • تحت تاثیر تابشهای خاص با LET بالا نظیر آلفا • تحت تاثیر تابش در زمان تقسیم میتوز سلول

11. مدل یک ضربه – چند هدف طبق این مدل تعداد n تارگت مشخص درون سلول داریم که هر یک می بایست حداقل یک مرتبه ضربه بخورد. کسر بقا در این حالت عبارتست از : S = 1 – ( 1 – exp [ - D / D0])n

12. Linear Quadratic Theory

13. Linear Quadratic Theory a/Bبیشتر : خطرات جبران ناپذیر بیشتر و یا ترمیم SLD کمتر a/Bکمتر :خطرات جبران ناپذیر کمتر و قابلیت ترمیم SLD بیشتر

14. Linear Quadratic Theory مقدار a/Bبرای سلولهای تومری و بافت سالم با تاثیرات دیررس، اختلاف فاحشی دارد و در واقع همین اختلاف اساس رادیوتراپی بصورت فراکشنیشن را مهیا می سازد.

15. اساس فراکشنیشن

16. Repair برای انتقال دز های بالا به بافت با حاشیه ایمنی بالا دو راه داریم : 1- انتقال دزهای بالا فقط به بافت تومری نظیر رادیوسرجری 2- فراکشنیشن کردن درمان.

17. Repair دز بهینه در هر فراکشن =دزی که ماکزیموم جدایی را برای دو منحنی بقای سلولی بافت سالم و تومری مهیا کند. مدل LQ پیشگویی می کند که این ماکزیموم در کجا اتفاق می افتد.

18. Roxygenation • حساسترین پارامتر به تابش • برای تخریب سلولهای بدون اکسیژن در بدن دزی معادل 3برابر دز لازم برای از بین بردن سلولهای اکسیژن دار لازم است. • زمان کافی بین فراکشنها برای Roxygenationتقریبا 24 ساعت است. • لازمه Roxygenationدرمان بصورت فراکشن شده است، اما یک درمان فراکشن شده بطور قطع منجر به Roxygenation نمودن کل سلولها نخواهد شد.

19. Repopulation • نرخ رشد سلولهای سرطانی خیلی بیشتر از سلولهای بافت سالم است. • هرچه یک کورس رادیوتراپی بیشتر طول بکشد، با بکارگیری دزی که فراتر از حد تحمل بافت نرمال نباشد، کنترل تومر سخت خواهد بود. • ماکزیموم مقدار Repopulationدر یک دوره رادیوتراپی، در بازه 2~ 4 هفته پس از شروع درمان است. • دو عامل مهم در طراحی فراکشنها: 1- زمان آنقدر سپری نشود تا Repopulationسلولهای سرطانی شتاب گیرد. 2- زمان آنقدر سریع نباشد تا از حد تحمل بافت نرمال فراتر رود.

20. Redistribution • در طی فاز میتوز در تقسیم سلولی، سلول نسبت به پرتوگیری بسیار حساس بوده و در طی فاز های بعدی بسیار مقاوم خواهند بود. • با پرتوگیری سلول در خلال فاز میتوز، منحنی بقا تقریبا خطی خواهد شد که بیانگر مینیموم مقدارترمیم در این فاز است. و در مقابل در خلال پرتوگیری سلول در فازهای دیگر، منحنی بقا بیشترین شانه را نشان خواهد داد، یعنی بیشترین مقدار ترمیم را داراست. • زمان بندی فراکشنها بصورتیکه بتوان بیشترین فایده را از پدیده Redistribution برد، کار سخت و دشواری است. و عموما اثرات Redistributionدر استراتژی فراکشنها نادیده گرفته می شود.

21. استراتژی فراکشنها

22. Conventional fractionation • متداولترین فراکشنیشن برای رادیوتراپی درمانی در طی 30 ~40 سال متمادی. • انتقال دز بصورت Gy/fra 1/8 ~ 2/2 ، 5 فراکشن در هر هفته . • مزایا: مناسب : پایان هفته شامل درمان نمی شد. کافی : درمان در طی کل هفته انجام میشد، به استثناء آخر هفته. موثر : بدون فراتر رفتن از حد تحمل بافت نرمال، میشود میزان دز را بالا برد.

23. hyperfractionation • در این حالت بیش از یک فراکشن در هر روز داریم، اما زمان کلی درمان مشابه حالت معمولی است، یعنی Gy/fra1/2 ~1/3 و 2 فراکشن در هر روز + افزایش در دز کلی در حدود 20% الی 30% . • اصل اساسی در این حالت: بیشترین استفاده را از اختلاف بین ترمیم در بافت نرمال و بافت تومری ببریم. • به علت اینکه میزان دز در هر فراکشن در این مدل کمتر از حالت معمولی است، بیش از یک فراکشن در هر روز مورد نیاز است، چراکه : هم مدت زمان کورس درمان کوتاه شود و هم از خطر Repopulation سلولهای سرطانی جلوگیری شود.

24. Accelerated fractionation • علت کارا بودن این روش: نرخ رشد سریع سلولهای سرطانی • درمان بصورت 6 تا 7 روز در هفته با حفظ میزان دز در هر فراکشن مشابه حالت معمولی. • یا از طریق 2 بار در روز با دزی معادل Gy/fra1/4 ~ 1/6 ، ولی در این حالت احتمال خطر بالا رفتن دز از حد بحرانی تحمل سلولهای نرمال ، اوج می گیرد. • حالت دیگر اینکه دز به حدGy/fra 2/5 برسد، اما میزان ترمیم بافت سالم با عکس العملهای دیررس نیز در این حالت کاهش خواهد یافت.

25. Accelerated hyperfractionation • برای درمان تومرهایی با نرخ رشد بسیار بالا، میتوان از اختلاف در میزان ترمیم بافت سالم و تومری در حالت hyperfractionation ، در شتاب دادن به یک کورس درمانی با کمک افزایش تعداد فراکشنها در روز ، استفاده نمود. به این روش درمانی Accelerated hyperfractionationگویند. • مشکل اصلی: با انتقال دز در این دوره درمانی کوتاه، از حد تحمل بافت نرمال فراتر رفته ایم.

26. Accelerated hyperfractionation • روش CHART : عکس العملهای بحرانی فوق پس از تکمیل دوره درمان به حد پیکشان برسند. برای مثال درمان 6 ساعته بصورت 3 وعده در هر روز، 7 روز در هفته، طی 12 روز متوالی دزی معادل 54 Gy. • روش CHARTWEL: 3 وعده در هر روز، 16روزکامل بدون پایان هفته ها،معادل 54 Gy . نتیجه کلینیکی + و نتیجه منتالیتی –

27. Dynamic fractionation • در این روش با افزایش تدریجی دز در هر فراکشن، کمک به کاهش عکس العملهای بحرانی که در رادیوتراپی شتابزده وجود داشت خواهد شد. • در این روش حتی دزی در حد 76Gy نیز میشود در مدت 5 هفته با دو فراکشن 6 ساعته در هر روز به بیمار انتقال داد، اما نه بطور یکسان. بلکه به این صورت که در دو هفته اول دز به مقدار Gy / fra 1.2باشد، در هفته های 3 و 4، به مقدار 1.4Gy / fraو در هفته پنجم به میزانGy / fra1.6 برسد. بعلاوه یک تک دزGy2 در آخر هفته.

28. Hypofractionation • در تمامی حالات قبلی انتقال دز طی فراکشنهای متعدد در روزهای متوالی، برای بیماران بسیار سنگین تمام میشد. • هدف اصلی این روش فراتر نرفتن دز از حد تحمل بافت سالم است. • این روش بیشتر در رادیوتراپی تسکینی موثر است. • رنج فراکشنها در این روش از 1 فراکشن با دز کلی معادل 10 Gy تا 10 فراکشن با ماکزیموم دز Gy 3 تغییر خواهد نمود.

29. The Linear Quadratic Model • معادله LQ در رادیوتراپی فراکشن شده : • معادله بقای سلولی بعد از N فراکشن: ( A ( B ( C

30. The Linear Quadratic Model • برای تومری با repopulation زیاد : k = 0.6 BED unit/day • برای تومری با repopulation کم :k = 0.1 BED unit/day • برای بافت سالم با تاثیرات دیررس : k=o • برای بافت سالم با تاثیرات زودرس:k = 0.2 ~0.3 BED unit/day

31. The Linear Quadratic Model کاربردهای معادله فوق : • جاییکه سلولها repopulation شتابزده داشته باشند. • مقایسه برنامه های فراکشنیشن مختلف از طریق یکسان فرض کردن BED ها ( D ( E • اصلاح خطاهای دز در فراکشن ( F

32. Problem 1. A patient with a rapidly growing cancer isplannedto receive a course of 70 Gy in 35 fractions in 7 weeks. After25 fractions the patient develops a severe acute reaction thatnecessitates a 2-week rest period. To complete the treatmentin 10 more fractions in 2 weeks, what dose per fraction shouldbe delivered? For tumor: alB= 10 Gy,Tk= 28 days,k = 0.6 BED units/day For early-responding normal tissues: alB= 10 Gy, Tk= 0, k = 0.25 BED units/day For late-responding normal tissues: al,B=2.5Gy, k=O Tumor solution: Before the break the BED is : BED = 50(1 + 0.2) - 0.6(35 - 28) = 55.8 After the break this reduces to:55.8 - 0.6(14) = 47.4

33. The planned BED was:70(1 + 0.2) - 0.6(49 - 28) = 71.4 Therefore, the residual BED is:71.4 - 47.4 = 24.0 If d is the dose per fraction to complete the treatment in 10 fractions: 24.0 = 10d(1 + O.ld) - 0.6(14) Therefore: d2+ 10d - 32.4 = 0 Solving this for d gives: d = 2.58 Gy/fraction Early-responding normal tissue solution: Before the break the BED is BED = 50(1 + 0.2) - 0.25(35) = 51.3 After the break this reduces to: 51.3 - 0.25(14) = 47.8 Planned BED is: 70(1 + 0.2) - 0.25(49) = 71.8 Hence the residual BED is: 71.8 - 47.8 = 24.0 Then: 10d(1 + O.ld) - 0.25(14) = 24.0 or d2+ 10d - 27.5 = 0 which gives: d = 2.25 Gy/fraction Late-responding normal tissue solution : d = 2.00 Gy/fraction

34. Problem 2. A hyperfractionation regimen consisting of 2fractions per day 6 hours apart, for a total of 60 fractions in 6 weeks is designed to be equivalent to 60 Gy in 30fractions in 6 weeks. What dose per fraction is required? Tumor and early-responding normal tissue solution: 60(1 + 0.2) = 60d(1 + O.1d) or 6d2+ 60d - 72 = 0 d = 1.08 Gy/fraction Late-responding normal tissue solution: 60 (1 + 2/2.5) = 60d (1 + d/2.5) or 24d2 + 60d -108=0 d= 1.21Gy/fraction

35. Problem 3 . An accelerated fractionation scheme consisting of 40 treatments, twice a day for 4 weeks is to be equivalent to60 Gy in 30 fractions in 6 weeks. What dose per fraction isrequired? Tumor solution: equating BEDs gives: 60(1 + 0.2) - 0.6(42 - 28) = 40d(1 + O.1d) or 4d2+40d - 63.6 = 0 d = 1.40 Gy/fraction Early-responding normal tissue solution: Equating BEDs gives 60(1 + 0.2) - 0.25(42) = 40d(1 + O.1d) - 0.25(28) or 4d2+ 40d - 68.5 = 0 d = 1.49 Gy/fraction Late-responding normal tissue solution : 60 ( 1 + 2/2.5) = 40d ( 1 + d/2.5) or 16d2+ 40d - 108 = 0 d = 1.63 Gy/fraction

36. Problem 4. As far as late-reactions are concerned, what total dose delivered at 2Gy/fraction is equivalent to 70 Gy delivered at 1.6 Gy/fraction? D2= [70(1 + 1.6/2.5)]/(1 + 2/2.5) = 63.8 Gy.

37. Problem 5. A patient is planned to receive 30 daily fractions of1.8 Gy but, due to an error, the first 5 fractions are delivered at2 Gy/fraction. How can the treatment continue so as to resultin the same effects on tumor and normal tissues as originallyplanned? de =(54 X 1.8 - 10 X 2 (/ (54-10)=1.75 Gy 44/1.75 = 25.1 fractions 44/25 = 1.76Gy 44/26 = 1.69 Gy

38. Problem 6. A CHART scheme consisting of 36 treatments,three times a day for 12 successive days is to be equivalentto 70 Gy in 35 fractions in 49 days as far as tumorcontrol is concerned. What dose per fraction is required?With this treatment regime, will the effects on acutely andlate-responding normal tissues exceed those expected from aconventional course of 30 fractions of 2 Gy in 42 days? repopulation kick-in time for the tumor =0 For tumor: 70(1 + 0.2) - 0.6(49) = 36d(1 + O.ld) - 0.6(12) or 3.6 d2+ 36d - 61.8 = 0 d = 1.49 Gy/fraction.

39. For acutely responding normal tissues: BED = 60(1 + 0.2) - 0.25(42) = 61.5 whereas the BED with the CHART regime is: BED = 36 x 1.49(1 + 0.149) - 0.25(12) = 58.6 For late reacting normal tissues: BED = 60(1 + 2/2.5) = 108 and for the CHART treatments it is: BED = 36 x 1.49(1 + 1.49/2.5) = 85.6

40. اهمیت فراکشنیشن

41. اهمیت فراکشنیشن

42. اهمیت فراکشنیشن For tumor: BED50= 48 K= 6.2 For late reacting normal tissues: BED50= 126 K=10.3

43. پنجره درمانی

44. پنجره درمانی

45. پنجره درمانی

46. محدودیتهای مدل خطی – توانی • در این تحلیلها مقادیر عامی از پارامترها بکار رفته و ویژگیهای بافتهای خاص را در نظر نگرفته است. • هر یک از تومرها و حتی بافتهای سالم مختلف، ویژگیهای خاص خود را دارا هستند و این خصوصیات در مورد بیماران مختلف نیز متفاوت است. • مدل LQ تنها تقریبی برای حل مسائل به ما داده است، چراکه تغییرات بیولوژیکی بسیار پیچیده ای را که در طی یک کورس رادیوتراپی در درون سلول اتفاق می افتد، در این مدل نادیده گرفته و کاملا ساده سازی گردیده است.

47. Thanks for your attention