Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeutiche Daniela Parolaro

1. Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeuticheDaniela Parolaro Università dell’Insubria, Centro di Neuroscienze

2. OPPIODI e CANNABINOIDI: proprietà farmacologiche comuni Papavero Somniferum Cannabis Sativa • Analgesia • Sedazione/catalessia • Ipotermia • Inibizione dell’attività locomotoria spontanea • Inibizione della motilità intestinale • Alterazioni dell’umore • Depressione del sistema immunitario

3. Recettori CANNABICI K+ir Gi/Go + Recettori OPPIACEI Gi/Go - Ca++ - AC OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione Cellula presinaptica MAPK CB1 PAG Raphe Talamo Striato Ippocampo Sostanza nigra Rec.oppiacei Cellula postsinaptica

4. Analgesia da oppioidi terapia del dolore MORFINA = analgesico principale nel dolore severo, soprattutto nel dolore cronico oncologico. • Uso prolungato  effetti collaterali indesiderati • costipazione, depressione respiratoria, nausea • Tolleranza e dipendenza fisica

5. Analgesia da cannabinoidi : duratura, simile alla morifna ANALGESIA Anandamide Fride, Brain Res 697 1995

6. Analgesia da cannabinoidi • Modelli animali  analgesia duratura • potenza simile agli oppioidi • Poco studiata nell’uomo con risultati contrastanti. Recentemente Sativex Effetti collaterali indesiderati: • vertigini, rallentamento del pensiero, alterazioni della percezione spazio-tempo, ansia e attacchi di panico

7. L’uso combinato di morfina e cannabinoidi può offrire qualche vantaggio nella terapia del dolore?

8. L’effetto analgesico della morfina o della codeina sono potenziate dall’associazione con THC a dosi di per sé inefficaci

9. Anche l’effetto analgesico di altri oppiacei μè potenziato dal THC Cichewitz et al 1999

10. Cichewitz et al 1999

11. L’interazione morfina-THC è sinergica cioè l’effetto prodotto è maggiore della somma degli effetti provocati dai singoli farmaci Cichewitz et al 2004

12. Cichewitz 2004

13. Il naloxone ma non il naltrindolo, blocca l’analgesia indotta dal trattamento THC+morfina o THC+codeina

14. Effetto di antagonisti selettivi per i diversi recettori oppiacei sull’analgesia da morfina, THC e THC+morfina somministrati per via orale

15. Yesilyurt et al 2003

16. Il cannabinoide sintetico CP 55940 e la morfina potenziano reciprocamente il loro effetto analgesico Viganò et al 2005

17. Ma il potenziamento è reciproco ? Cioè la morfina potenzial’analgesia da THC ?

18. •THC i.v. Tail flick ▪THC+Morf Hot plate Jumping Reche et al 1996

20. Sia il naloxone che il composto SR141716A(antagonista dei recettori CB1 cannabici) bloccano l’effetto analgesico dell’associazione I due farmaci agiscono su recettori diversi attivati in sequenza od in cascata. La reciproca capacità di liberare endocannabinoidi o oppioidi endogeni potrebbe giustificare il potenziamento

21. Esistono dati nell’uomo sull’ efficacia terapeutica dell’associazione morfina-cannabinodi?

22. Naef et al 2003

23. Naef et al 2003

24. Naef et al 2003

25. Naef et al 2003

26. Esiste interazione durante i trattamenti cronici?

27. Behavioral evidences Chronic morphine cross-tolerance to cannabinoids analgesia (Thorat and Barghava 1994, Massi et al 2001)Chronic k opioid agonists  cross-tolerance to THC analgesia(Smith et al. 1994)Chronic morphine  no tolerance to THC (Mao et al. 1994; Martin et al. 1985, Pertwee 2001)Chronic morphine  potentiation to cannabinoid analgesia(Melvin et al. 1993; Rubino et al. 1997; Viganò et al. 2005) Chronic morphine + THC  prevents the development of tolerance to morphine analgesia

28. Morphine pellets implantation sensitizes rats to THC analgesia Rubino et al., Neuroreport, 1997

29. Rubino et al., Neuroreport, 1997

30. Chronic morphine injections sensitize rats to CP-55,940 analgesia Chronic CP-55,940 injections develop cross tolerance to morphine analgesia Viganò et al., Psychopharmacol, 2005

31. DIVERSE LONG TERM INTERACTIONS BETWEEN OPIATE AND CANNABINOIDS CAN TAKE PLACE DEPENDING ON THE EXPERIMENTAL SET UP Tolerance to morphine analgesia Tolerance to CP-55,940 analgesia Sensitization to cannabinoid analgesia Cross tolerance to opioid analgesia

32. Viganò et al., Psychopharmacol, 2005

33. Alteration in CB1 receptor functionality during chronic morphine

34. Thus we can suggest that the alteration in receptor functionality represent the final event following other cellular adaptations i.e. signalling activated by CB1 and opioid receptor • Alteration in CB1 receptor functionality induced by chronic opioid seems to be: • Region and time dependent • and results are divergent • Different species • Different strains • Different protocol of chronic exposure • Several studies do not relate the observed alteration with behavioral parameters

35. CB! K+ir Gi/Go + Recettori OPPIACEI Gi/Go - Ca++ - AC OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione Cellula presinaptica MAPK Cellula postsinaptica

36. Is there any interaction at the second messenger system? Viganò et al., Psychopharmacol, 2005

37. CONCLUSION The interaction between opioid and cannabinoid system during chronic treatmenttherapeutic perspective in pain therapyeither in replacement as in combination. The precise nature of this interaction remains to be explored

38. I promettenti risultati ottenuti con gli animali da laboratorio sia dopo trattamento acuto che cronico costituiscono un approccio promettente per la terapia del dolore • Il sinergismo permetterà di associare basse dosi dei due farmaci così riducendo i loro effetti collaterali • L’associazione dei due farmaci permetterà di rallentare lo sviluppo della tolleranza L’utilizzo di associazioni ben titolate di oppioidi e cannabinodi potrebbe migliorare la qualità della terapia del dolore