Inhibition Latente et schizophrénie

1. Inhibition Latenteet schizophrénie Cours DEA Neurosciences Casablanca 17 février 2006 Glyn Goodall Mél : goodall@sm.u-bordeaux2.fr Site web : www.sm.u-bordeaux2.fr/~goodall

2. La schizophrénie • La sémiologie de Kraepelin (1919) • Symptomatologie clinique (Andreasen, 1991): • Symptômes positifs: hallucinations, pensée incohérente • Symptômes négatifs: pauvreté affective, apathie, anhédonie • Désordres cognitifs associés : • attention, concentration et mémoire • Théories attentionnelles de la schizophrénie

3. Facteurs étiologiques • Facteurs génétiques • Théorie neuro - développementale • Événements périnataux • Le stress prénatal • Déclencheurs • Psychiques ? • toxiques

4. L’hypothèse DA • Les arguments pour… • L’induction des psychoses • Le traitement des psychoses • La maladie de Parkinson • Les difficultés • Les symptômes • Les traitements

5. Schizophrénie Maladie de Parkinson DA L-Dopa Antagonistes D2 Traitement Conséquence Du traitement DA DA Effets secondaires Du traitement Psychoses Désordres moteurs Nigro-striés Cibles anatomiques supposés Méso-limbiques Schizophrénie vs. Maladie de Parkinson

6. Les modèles • Amphétamine chez l’homme : N.S. Gray • L’amphétamine chez le rat : R.E. Lubow • L’approche cognitivo -pharmacologique • Pre–Pulse Inhibition (PPI) : J. Feldon • L’inhibition Latente (IL) : I. Weiner

7. La schizophrénie et l’inhibition Latente

8. Conditionnement Apprentissage Sans PE SC => SI Oui Avec PE: SC seul SC => SI Non PE = préexpositions, SC = stimulus conditionnel, SI = Stimulus inconditionnel L’inhibition latente (IL) • Définition = stimulus sans renforcement => retard de conditionnement

9. L’Inhibition Latente(Sensoriel, Associatif ou Motivationnel?) Caractéristiques Pré-exposition Conditionnement Bzzzz……..bzz…..bzzzzz ………bzzzzzzzzzzz….. 1 2 3 4 ■ ■ ■ ■ Bruit blanc de durée et intensité variable Nombre qui augmentent sur l’écran (SI) Absence d’appui Appui prédictif (RC) Groupe Pré-exposé Bzzzz……..bzz…..bzzzzz ………bzzzzzzzzzzz….. Bzzzz……..bzz…..bzzzzz ………bzzzzzzzzzzz….. 1 2 3 4 ■■ ■ ■ Groupe Non-Pré-exposé ………………………… Tâche de Masquage « Compter les « ta » Bi…ta…la…fu…ta… Po…ga…la…do…si Di…ba…ta… Bi…ta…la…fu…ta… Po…ga…la…do…si Di…ba…ta…

10. N.S. Gray et al. (1992) • IL abolie chez patients en phase aïgue • IL normalisée après traitement par neuroleptiques

11. Les travaux de I. Weiner • L’inhibition latente est bloqué par des agonistes DA • Cet effet est supprimé par des neuroleptiques • Les antagonistes potentialisent l’IL • Les effets de la clozapine • Potentialisation • Suppression de blocage • Utilité de l’IL comme modèle pour tester les nouveaux candidats neuroleptiques

12. La schizophrénie La Dopamine Le stress prénatal Les éléments du problème Une pathologie psychiatrique L’inhibition Latente La conséquence cognitive Le substrat biologique La cause psychologique

13. Le stress prénatal Le stress Prénatal • Effets immédiats • Opioïdes • Glucocorticoïdes • Testostérone • Conséquences • Feminisation des males • Hémisphérisation Dopaminergique • +DA turnover en cortex préfrontale • -DA activité en NAC • Comportements dépendant des opioïdes • Réactivité Dopaminergique • Femelles = dépression (porsolt, anhédonie) • Males = perte motivationelle (copulation)

14. La Dopamine Le stress prénatal Stress prénatal et dopamine • Conséquences fonctionnelles • Sensibilisation (Henry et al. (1995) • Auto-administration (Deminière et al. 1992) • Comportement sexuel (Wang et col. 1995) • Une mesure directe • Alonso et al. (1993)

15. La Dopamine Le stress prénatal Alonso et al (1993) Les principes • Lien SP et Dépression • Femelles • Test Porsolt • HPLC post-mortem • Les Conclusions • La dopamine augmente dans la fente synaptique • La DOPAC diminue • Donc, la transmission DA est diminuée?

16. La Dopamine Le stress prénatal Wang et col (1995) • Mères stressées • Males testés • Copulation • Dialyse DA (NAC) en présence de la femelle et pendant copulation • 17% des SP copulent contre 63% des Témoins • Ceux qui copulent ont une augmentation de DA, DOPAC et HVA avant et pendant copulation • Synthèse: • Stress Prénatal diminue (pour 83%) la transmission DA • L’absence de transmission DA -> Pas de réactivité à un stimulus attirant (pas de réaction à une femelle)

17. La schizophrénie La Dopamine • Problèmes: • Choix de la méthode • Choix des paramètres expérimentaux • Interprétation Le stress prénatal Expérience de Shalev et Weiner (2001) • Hypothèses: • Stress Prénatal => Schizophrénie • +DA = Schizophrénie • +DA = Blocage d’IL • Donc: • Stress Prénatal => Blocage d’IL L’inhibition Latente

18. L’inhibition Latente Le stress prénatal Protocole

19. L’inhibition Latente Le stress prénatal Stress Prénatal et Inhibition Latente (Mâles 24h)

20. L’inhibition Latente Le stress prénatal Stress Prénatal et Inhibition Latente (Mâles 48h)

21. Stress Prénatal et Inhibition Latente (Mâles Consommation Totale)

22. Stress Prénatal et Inhibition Latente (Femelles 48h)

23. Un modèle explicatif du rapport dépression – schizophrénie… et pourquoi ces pathologies touchent les hommes et femmes de façon Différente (Bethus et Goodall, 2005) Males Females High DA level Amphetamine Prenatal stress Pathology Depression Schizophrenia Functional level of DA Normal Low Impaired Normal Potentiated Latent Inhibition Behavioural Effect

24. Mesurer l’Inhibition Latente • Le type de conditionnement • Apprentissage aversive vs. Appétitive • CER • Evitement active • CGA • Rôle de privation, et interaction avec drogues • On vs. Off-baseline • Retard de conditionnement ou extinction

25. Faciliter l’Inhibition Latente • Potentialisation = Démontrer IL avec des paramètres qui ne le permet pas chez des témoins • Ralentissement d’acquisition, si un procédure on-baseline est utilisé • Les antagonistes DA • Composés anyi-psychotiques • Halopéridol (rats et humains) • Sulpiride (D2) • Les travaux de Dunn • 8 antipsychotiques vs. Inefficaces • Pre-expo et Conditionnement : même jour • La sérotonine ? • Clozapine • Antagonistes 5-HT1A et 5-HT3 • Glutamate ? • Besoin, compte tenu de la théorie récente de hypo-Glutamate en Schizophrénie

26. Bloquer l’Inhibition Latente • L’amphétamine • Les autres agonistes DA • La nicotine • La sérotonine • Les autres • Antagonistes Glutamate • MK801 • Kétamine (Antagoniste NMDA)

27. La structure cérébrale impliquée dans l’Inhibition Latente Noyau Accumbens et/ou Striatum Dorsal ?

28. Solomon et Staton (1982) • La procédure : Évitement Actif • Conclusion : Injections répétés d’AMPH intra-Nacc bloque l’IL

29. Killcross et Robbins (1993) • CER des appuis pour nourriture • Procédure intra -sujet (2 stimuli) • 36 PE de l’un des 2 stimuli accoustiques • 4 jours de conditionnement, 2 essais par stimulus • Évaluation d’IL pendant conditionnement • Expériences : • Amph intra-Nacc • Amph systémique • Conclusion : l’injection répété d’Amph intra-NAcc ne bloque pas l’IL

30. Ellenbroek et col.(1997) • Méthode : Conditionnement Aversif de Goût • Pré -exposition pendant 3 jours au sucrose • Conditionnement entre sucrose et LiCl • Expériences • Injections systémique de 0.1, 0.25 ou 0.5mg/kg • 0.25 et 0.5mg bloque IL • Amph 10mg intra-Nacc ou intra- Striatum Dorsal • IL bloqué en intra-Striatum, mais pas intra-NAcc • Conclusion : L’Amph intra-SD bloque l’IL, mais pas l’Amph intra-NAcc

31. Joseph et Col (2000) • Méthode : CER, léchage, off –baseline • Pré- exposition : 10 ou 40 CS – rien • Test : 1 ou 7 séances • Expériences : • Lésions 6-OHDA du NAcc • HAL dans NAcc • Amph systémique + HAL dans NAcc • Amph systémique 24H avant conditionnement + Amph intra-NAcc 10 min avant

32. Lésions 6-OHDA du NAcc

33. Injections intra-NAcc de halopéridol

34. Bloquer l’Inhibition Latente AMPH systémique + HAL intra-NAcc AMPH systémique + AMPH intra-NAcc

35. Bethus et Goodall (2006) Approche : Conditionnement Aversif de Goût Groups : Pré -exposition à 30 min sucrose pendant 3 jours Traitements: 1mg/kg Amph ip 24H avant conditionnement 5mg Amph intra NAcc 10min avant conditionnement Tests de choix sucrose vs Eau : 48H et 72H

36. Jongen-Rêlo et col. (2002)a • Evitement Actif • Lésion NMDA (NAcc Shell ou Core) • 50 PE au son • Mesure IL pendant conditionnement • Conclusion : • Lésion Shell potentialise IL, mais pas la lésion Core

37. Jongen-Rêlo et col. (2002)b

38. Références • Ellenbroek, B. A., Knobbout, D. A., & Cools, A. R. (1997). The role of mesolimbic and nigrostriatal dopamine in latent inhibition as measured with the conditioned taste aversion paradigm. Psychopharmacology (Berl), 129, 112-120. • Gray, J. A., Moran, P. M., Grigoryan, G., Peters, S. L., Young, A. M., & Joseph, M. H. (1997). Latent inhibition: the nucleus accumbens connection revisited. Behav Brain Res., 88, 27-34. • Jongen-Relo, A. L., Kaufmann, S., & Feldon, J. (2002). A differential involvement of the shell and core subterritories of the nucleus accumbens of rats in attentional processes. Neuroscience, 111, 95-109. • Joseph, M. H., Peters, S. L., Moran, P. M., Grigoryan, G. A., Young, A. M., & Gray, J. A. (2000). Modulation of latent inhibition in the rat by altered dopamine transmission in the nucleus accumbens at the time of conditioning. Neuroscience, 101, 921-930. • Killcross, A. S. & Robbins, T. W. (1993). Differential effects of intra-accumbens and systemic amphetamine on latent inhibition using an on-baseline, within-subject conditioned suppression paradigm. Psychopharmacology (Berl), 110, 479-489. • Restivo, L., Passino, E., Middei, S., & Ammassari-Teule, M. (2002). The strain-specific involvement of nucleus accumbens in latent inhibition might depend on differences in processing configural- and cue-based information between C57BL/6 and DBA mice. Brain Res.Bull., 57, 35-39. • Solomon, P. R. & Staton, D. M. (1982). Differential effects of microinjections of d-amphetamine into the nucleus accumbens or the caudate putamen on the rat's ability to ignore an irrelevant stimulus. Biol.Psychiatry, 17, 743-756.