药物制剂的稳定性

药物制剂的稳定性 药剂教研室张娜药剂学

第十二章药物制剂的稳定性 • 第一节概述 • 第二节影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法 • 第三节药物制剂稳定性实验方法药剂学

第一节概述 一、意义药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间可能发生的 • 质量变化和影响因素， • 增加药物制剂稳定性的各种措施， • 预测药物制剂有效期的方法等。药物制剂要求：安全、有效、稳定。药剂学

第一节概述 药物制剂稳定性包括三方面： • 化学稳定性：水解、氧化 • 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 • 生物学稳定性：微生物的污染药剂学

二、化学动力学原理 化学动力学原理研究化学稳定性中： • 药物降解的机理； • ②药物降解速度的影响因素； • ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； • ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。药剂学

药物降解公式: K:反应速度常数 C:反应物浓度 n：反应级数 t:反应时间 n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应药剂学

第一节概述 – 药剂学

药剂学

三、化学降解主要途径 （一）水解反应 • 酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基） • 酚类，烯醇类（三）其它 • 异构化，聚合，脱羧药剂学

（一）水解反应 易水解药物:酯类、酰胺类 • 酯类（包括内酯） • 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 • 酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解药剂学

（一）水解反应 酰胺类（包括内酰胺） • 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类（不稳定的内酰胺环）药剂学

（二）氧化反应 • 酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） • 烯醇类（维生素C） • 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） • 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） • 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） • 光、氧、金属离子的影响药剂学

第二节影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法 • 处方因素 • pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、辅料 • 外界因素（环境） • 温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等药剂学

一、处方因素的影响及解决方法 （一）pH与广义的酸碱水解反应，极易受H+或OH-的催化，反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH 药剂学

（一）pH与广义的酸碱 pH速度图，最稳定pHm： lgK pHm pH

（一）pH与广义的酸碱 pH调节剂： • 稳定性、溶解度、药效 • 盐酸或氢氧化钠；与药物性质相似的酸或碱：氨茶碱---乙二胺；马来酸麦角新碱---马来酸 • 缓冲对—注意广义酸碱催化药剂学

（二）、溶剂 溶剂的介电常数（）不同，K不同 lgK = lg K - K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）

（二）溶剂 同号反应，，k，异号反应，，k lgK ZAZB = - lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/

（三）离子强度() lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度

（三）离子强度() • 相同电荷,，k,相反电荷,，k, lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = - √μ

（四）辅料 • 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解  • 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解 药剂学

二、外界因素（环境） （一）温度温度，反应速度 T=10℃，反应速度加快2--4倍 Arrhenius公式： K=Ae–E/RT K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数 T：绝对温度药剂学

（二）光线 • 波长越短，能量越大，紫外线 • 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） • 2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， • 5％的硝普钠葡萄糖注射液，阳光下10分钟分解13.5％，室内光线下，半衰期为4小时。药剂学

（三）空气（氧气） 溶液中、容器中（氧化药物）（1）排除氧气溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），惰性气体饱和溶液。容器中：充惰性气体（CO2、N2），抽真空。药剂学

（三）空气 （2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 • 注意适用条件药剂学

（三）空气 （2）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂： • 显著增强抗氧剂的效果， • 枸橼酸、酒石酸等。药剂学

（四）湿度与水分 • 固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。 • ---- 临界相对湿度（CRH）药剂学

（五）金属离子 • 催化氧化反应速度； • 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。 • 避免生产过程、原辅中带入， • 加螯合剂： • 依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等药剂学

（六）包装材料 隔绝热、光、水、氧，不与药物反应，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透湿、透气、吸着性（3）金属（4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，药剂学

三、固体药物制剂稳定性的特点 自学药剂学

四、药物制剂稳定性的其它方法 • 改进剂型及生产工艺 • 制成固体制剂(青霉素----粉针) • 制成微囊或包合物(维生素A----微囊；薄荷油----包合物) • 直接压片或包衣药剂学

四、药物制剂稳定性的其它方法 • 制成难溶性盐 • 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250) • 改善包装药剂学

第三节药物制剂稳定性实验方法 • 《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则， • 申报新药必须进行稳定性研究， • 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， • 确定药品有效期。药剂学

第三节药物制剂稳定性实验方法 • 留样观察法 • 加速实验法 • 温度加速试验 • 湿度加速试验 • 光加速试验药剂学

反应实际问题， • 但时间长，不易及时纠正第三节药物制剂稳定性实验方法 • 一、室温留样考察 • 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察388页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。药剂学

二、加速试验 （一）温度加速试验（1）预试验供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。（2）正式试验药剂学

（一）温度加速试验 （2）正式试验 a 常规试验（固体制剂）恒温：40 ℃，恒湿：RH75% 每月取样分析， 3个月资料用于新药申报临床试验， 6个月资料用于申报生产。药剂学

（一）温度加速试验 b 经典恒温法（液体制剂）以一级反应为例药剂学

b 经典恒温法 ①不同温度下定时取样测定含量，C--t ②lgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k 药剂学

b 经典恒温法 ③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A ④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）药剂学

举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？药剂学

解：（1）求k： • 由C =C0 e K/RT可知：K=（2.303／t）logC0/C • K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1 • 0.0096=（2.303／40）log800/C • C =545单位 • （2）求半衰期： • t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天 • （3）求有效期： • t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天药剂学

（一）温度加速实验 c 简便法 d Q10法自学 e 线性变温法药剂学

（二）湿度加速实验 恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液（相对湿度75％）, KNO3饱和溶液（相对湿度92.5％）样品：去包装温度： 25 C 湿度：75%、 90% 时间：10天检查：第5、10天检查 P388项目+吸湿量药剂学

（三）光加速实验 供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，考察388页项目，和外观变化。 lux 拉克斯药剂学

药品的有效期 • 国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期， • 其表达方式按年月顺序。 • 年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。 • 例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。药剂学

本章要求 • 熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法; • 掌握药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法; • 了解制剂稳定性的特点及影响因素药剂学

练习题 • 药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？ • 影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？药剂学

练习题 • 常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用浓度。 • 药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面？温度加速实验有哪些？哪些方法常用？各种加速实验如何具体进行？新药申报时要提供哪些稳定性资料？药剂学

练习题 • 固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在120℃及pH7.4时的一级反应速度常数为9×10-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有效期。（4.13年） • 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1,求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）药剂学

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