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血糖波动的危害及其临床意义

血糖波动的危害及其临床意义. 主要内容. 血糖波动定义及机制 血糖波动的临床意义 改善血糖波动的方法 案例分享. 血糖波动定义及机制. 血糖控制指标. 空腹血糖 餐后血糖 糖化血红蛋白 ( HbA1c ). 血糖波动水平. —— 单位时间内血糖波动的水平. 正常人 24 小时血糖波动谱. 早餐. 午餐. 晚餐. Polonsky KS, et al. J Clin Invest 1988, 81:442-448 . T2DM NGR. 糖尿病患者较正常糖耐量者 血糖波动幅度更大. 18. 晚餐. 午餐. 16. 早餐.

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Presentation Transcript

  1. 血糖波动的危害及其临床意义

  2. 主要内容 • 血糖波动定义及机制 • 血糖波动的临床意义 • 改善血糖波动的方法 • 案例分享

  3. 血糖波动定义及机制

  4. 血糖控制指标 • 空腹血糖 • 餐后血糖 • 糖化血红蛋白(HbA1c) • 血糖波动水平 ——单位时间内血糖波动的水平

  5. 正常人24小时血糖波动谱 早餐 午餐 晚餐 Polonsky KS, et al. J Clin Invest 1988, 81:442-448

  6. T2DM NGR 糖尿病患者较正常糖耐量者血糖波动幅度更大 18 晚餐 午餐 16 早餐 平均血糖 12mmol/l 14 12 血糖(mmol/L) 10 8 平均血糖 5.5mmol/l 6 4 2 0:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 时间 Service FJ,et al. Diabetologia, 2001, 44:1215-1220.

  7. 不同糖耐量者24小时动态血糖谱 18 16 14 12 血糖（mmol/l) 糖尿病患者 10 8 糖耐量减退者 6 糖耐量正常者 4 2 0 0:00 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 时间

  8. HbA1c = 6.6% SD =20 mg/dl(1.1mmol) HbA1c = 6.7% SD =61 mg/dl(3.4mmol) 不同程度的SD：HbA1c水平相同 R. Derr et al. Diabetes Care 2003, 26: 2728-2733

  9. 血糖波动的评估方法 • 日内血糖波动的评估参数 标准差(SDGB)、血糖曲线下面积、日内最大和最 小血糖值之差(LAGE) 、平均血糖水平(MBG)、平 均血糖波动幅度(MAGE)等 • 日间血糖波动的评估参数 空腹血糖变异值(CV-FPG)、日间血糖平均绝对差 (MODD) 等 • 餐后血糖波动的评估参数 平均进餐波动指数(MIME)、餐后血糖曲线下面积 (IAUC)等

  10. 血糖波动对微血管和大血管的影响 心肌重构 心室扩张 认知功能障碍 充血性心衰 继发卒中 心肌梗死 卒中 大量白蛋白尿 蛋白尿 微量白蛋白尿 LVH 动脉粥样硬化 终末期心脏病 大脑损害/ 痴呆 终末期肾病 内皮功能障碍 心脑血管 死亡 血糖波动 Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244

  11. 氧化应激、PKC活化、RAGE活化 血糖波动 血糖波动对糖尿病并发症发生发展影响的机制 糖尿病 高血糖 胰岛素抵抗 FFA升高 血栓、炎症反应、内皮功能紊乱 糖尿病并发症 Hirsch IB, et al. J Diabetes Complications 2005;19:178-181.

  12. p<0.05 14日 p<0.01 p<0.01 内皮细胞凋亡的比例 p<0.05 （ M±SD，各n=6） p<0.05 间歇性高葡萄糖增加人脐静脉内皮细胞凋亡 箭头所示为崩解的血管内皮细胞 正常葡萄糖 （90 mg/dL） 高葡萄糖 （360 mg/dL） 血管内皮细胞的 形态学分析 波动性葡萄糖 （90/360 mg/dL） 正常葡萄糖 (90mg/dL) 高葡萄糖(360mg/dL) 波动性葡萄糖 ( 90/360mg/dL) Risso A.et al.AmJPhysiolEndocrinolMetab 2001,281:E924-30

  13. 血糖波动的临床意义

  14. 日内血糖波动危害

  15. 糖尿病患者24小时血糖变化（CGMS） 1200 1000 800 600 400 200 0 尿 8-IsoPGF2α 排泄率 (pg/mg) * 20 40 60 80 100 120 140 平均血糖波动幅度 (mg/dl) 血糖波动幅度与氧化应激密切相关 R=0.863,P<0.001 尿8-异前列腺素F2α（ 8-isoPGF2α）与血糖控制指标相关系数 尿8-isoPGF2α排泄率与平均血糖波动幅度和餐后血糖曲线下面积相关 (*P<0.001) Monnier L, et al. JAMA 2006,295:1681-1687

  16. 血糖波动幅度与内皮功能紊乱相关 前臂血流量峰值和前臂血流速率与血浆葡萄糖峰值和餐后血糖波幅呈显著负相关 ShimabukuroM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:837-42

  17. 日间血糖波动的危害

  18. 空腹血糖变异值与全因死亡率 随着空腹血糖变异值增加，全因死亡率也逐步升高 平均空腹血糖值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较 空腹血糖变异值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较 p=0.148 0.89（0.70-1.14） 1.12（0.87-1. 45） p<0.001 1.67（1.30-2.14） 1.68（1.29-2.18） 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:45–50.

  19. 空腹血糖变异值与心血管疾病死亡率 随着空腹血糖变异值增加，心血管疾病死亡率也逐步升高 平均空腹血糖值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较 空腹血糖变异值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较 p=0.444 0.85（0.58-1.24） 1.07（0.71-1.6） p=0.019 1.73（1.18-2.55） 1.53（1.00-2.33） 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:45–50.

  20. 餐后血糖波动危害

  21. HbA1c平均值 (%) >9 8 to 9 <7 to <8 <6.5 to<7 <6.5 餐后血糖异常先于空腹血糖异常 早餐 15 空腹 (晚间) 餐后 (日间) 14 13 糖尿病患病年限 (年) 12 11 11.5 血糖浓度 (μmol/L) 10 9 10.0 8 7 8.4 4.4 6 监测期 0.7 5 （小时） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Monnier, et al. Diabetes Care 2007,30:263

  22. 微血管并发症与餐后血糖 －Kumamoto研究 糖尿病肾病 糖尿病视网膜病变 12 10 8 6 4 2 0 12 10 8 6 4 2 0 发病率（/100病人年） 发病率（/100病人年） 100 140 180 220 260 300 260 100 140 180 220 300 餐后2小时血糖 (mg/dl) 餐后2小时血糖 (mg/dl) Ohkubo, et al. Diabet Res Clin Practice 1995,28: 103–117

  23. 餐后高血糖与颈动脉内中膜厚度 颈动脉中层厚度与各参数之间的相关性 Hanefeld M, et al. Atherosclerosis 1999, 144:229-235

  24. 2 危险比率 1 >11.1 7.8-11.0 <7.8 2-小时 血浆葡萄糖 (mM) 0 <6.1 6.1-6.9 >7.0 空腹血糖 (mM) 负荷后高血糖与增加死亡风险相关－DECODE研究 DECODE: Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621.

  25. 多项研究证实：餐后高血糖与心血管危险密切相关多项研究证实：餐后高血糖与心血管危险密切相关 DECODE 19991 檀香山 心脏计划 19877 太平洋和印度洋 19992 餐后高血糖 CVD死亡 Funagata 糖尿病研究 19993 Rancho–Bernardo 研究19986 白厅、巴黎和赫尔辛基研究 19984 糖尿病干预研究 19965 4 Balkau B et al. Diabetes Care 1998 5 Hanefeld M et al. Diabetologia 1996 6 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998 7 Donahue R. Diabetes 1987 1 DECODE Study Group. Lancet 1999 2 Shaw J et al. Diabetologia 1999 3 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999

  26. 改善血糖波动的方法 • 自我血糖检测（SMBG） • 饮食 • 药物 • 糖苷酶抑制剂 • 格列奈类 • 胰岛素（速效、短效、预混）

  27. 评价血浆葡萄糖水平的方法 • 自我血糖监测（SMBG） • 动态血糖监测（CGM） • 血浆1，5－脱水葡萄糖醇 （1，5－AG） Yamanouchi T, et al. Lancet 1996; 347:1514-1518

  28. 国际上所推荐的关于自我血糖监测的适用人群 1. ADA. Diabetes Care 2007;30:S4–41. 2. AADE. Diabetes Educ 2006;32:835–6, 844–7. 3. IDF. http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=B7462CCB-3A4C-472C-80E4-710074D74AD3 4. WHO. http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/9241590483.pdf

  29. 自我血糖监测与HbA1c Favors Non-SMBG Favors SMBG WMD (95% CI) 0.84 (1.35,0.33) Kwon, 2004 Davidson, 2004 0.23 (-0.57,1.03) Guerci, 2003 0.40 (0.13,0.67) Schwedes, 2002 0.46 (0.14,0.78) Jaber, 1996 1.55 (0.31,2.79) Muchmore, 1994 0.69 (-0.69,2.07) Estey, 1990 0.40 (-0.05,0.85) Fontbonne, 1989 -0.14 (-0.84,0.56) 0.45 (0.28,0.61) FIXED EFFECTS RANDOM EFFECTS 0.45 (0.26,0.65) -3.00 -2.00 -1.00 0.00 1.00 2.00 3.00 Difference in HbA1c Reduction Jansen JP, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22:671-681

  30. 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 增加自我血糖监测频率能改善不使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的血糖控制 • 不采用药物治疗的糖尿病患者(n=7,872)采用口服降糖药治疗的糖尿病患者(n=5,546) • 每天平均使用的血糖试纸数 每天平均使用的血糖试纸数 <0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 3.0–3.5 3.5–4.0 <0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 HbA1c (%)改变 HbA1c (%)改变 Karter AJ, et al. Diabetes Care 2006;29:1757–63.

  31. 自我血糖监测是糖尿病治疗中一个花费相当低的组分自我血糖监测是糖尿病治疗中一个花费相当低的组分 在超过6.5年的时间间期, 平均每个胰岛素治疗的糖尿病患者用在自我血糖监测上的平均开销是130欧元，而每个糖尿病患者的平均总开销是8253欧元 12000 870 10000 血糖监测 1746 130 糖尿病治疗 8000 876 糖尿病咨询 欧元 1803 并发症及外科治疗 6000 6449 其他治疗 4000 3720 2000 2711 1724 0 SMBG No SMBG n=5140 n=5654 Weber C, et al. Swiss Med WKLY 2007,137: 545-550

  32. TC LDL-C 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 P=0.04 P=0.02 P=0.01 P=0.02 变化（mM） Diet1 (High CHO with high GI) Diet2 (High CHO with low GI) Diet3 (Low CHO with high GI) Diet3 (Low CHO with high GI) 低糖负荷的饮食与控制餐后血糖升高 McMillan-Price J, et al. Arch Intern Med 2006, 166:1466-1475

  33. 胰岛素及其类似物理想使用方案 • 血糖控制与胰岛素治疗 Valitutto, et al. Osteopath Med Prim Care 2008, 2:4

  34. Kumamoto 研究 目的研究严格血糖控制对2型糖尿病并发症发生和发展 的影响 设计 患者被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次 注射)的强化治疗组 患者 110例2型糖尿病患者,分为一级预防组(无微血管 并发症)(n=55)和二级预防组(伴有微量白蛋白尿) (n=55) ，随访6年 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117

  35. （月） （月） （月） Kumamoto 研究: 血糖控制 胰岛素强化治疗可增强血糖水平的稳定性 *与传统治疗组比较：p<0.05 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117

  36. 传统治疗组 （44%） （32%） P=0.049 强化治疗组 P=0.039 （19.2%） （7.7%） Kumamoto 研究: 视网膜病变 一级预防组 二级预防组 传统治疗组 视网膜病变发病率（％） 视网膜病变发生率（％） 强化治疗组 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117

  37. 传统治疗组 （32%） （28%） P=0.044 P=0.032 强化治疗组 （7.7%） （11.5%） Kumamoto 研究: 肾脏病变 一级预防组 二级预防组 传统治疗组 肾脏病变发病率（％） 肾脏病变发生率（％） 强化治疗组 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117

  38. 250 200 150 100 50 * 平均血糖波动幅值（mg/dl） 治疗前 治疗12月后 *：与治疗前比较，p<0.01 胰岛素泵治疗显著改善糖尿病患者血糖波动 治疗前 治疗12月后 Alemzadeh R, et al.Diabetes Technol Ther 2007, 9:339-47

  39. 胰岛素泵（CSII）与每日多次注射胰岛素治疗（MDI）治疗2型糖尿病患者全天血糖变化胰岛素泵（CSII）与每日多次注射胰岛素治疗（MDI）治疗2型糖尿病患者全天血糖变化 （n=223） MDI CSII 胰岛素泵治疗较多次注射胰岛素治疗改善糖尿病患者血糖波动作用更强 5 4 3 2 1 * 平均血糖波动幅值（mM） CSII MDI *：与MDI组比较，p<0.01 Hoogma RPLM, et al. Diabet Med 2006, 23: 141–147

  40. 优泌乐50有效改善血糖波动 ——血糖波动的影响 空腹血糖波动 餐后血糖波动 250 200 150 100 50 0 75 50 25 0 -25 -50 平均血糖值（mg/dl） 平均血糖值（mg/dl） 0 40 80 120 160 200 240 0 40 80 120 160 200 240 时间（分钟） 时间（分钟） 正常健康对照 优泌林30/70 优泌乐50 优泌乐25 n=23 n=22 n=22 n=10 Schwartz S, et al. Clinical Therapeutics 2006;20:1549-1557

  41. 优泌乐50有效改善血糖波动 ——日内血糖波动的影响 优泌乐50 优泌林30/70 0 -5 -10 -20 -30 MBG 变化（mg/dl） p=0.035 Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193

  42. 优泌乐50有效改善血糖波动 ——餐后血糖波动的影响 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 优泌乐50 优泌林30/70 早餐 午餐 餐后血糖变化（mg/dl） 晚餐 p=0.055 p<0.001 p<0.001 Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193

  43. 胰岛素类似物在临床实践中的应用 ———从理论到实践

  44. 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 病史： • 吴太太，65岁（绝经后女性），糖尿病病史9年， 预混人胰岛素治疗3年，饮食控制不佳，因膝关节骨关节炎运动较少，血糖控制越来越差。身高1.6m，体重75kg BMI 29.3kg/m2 • 目前治疗方案预混优泌林70/30 bid，剂量 早30U 晚20U，二甲双胍 500mg tid • 早餐前出现意识模糊 监测血糖2.9mmol/L，不开车，过去几周睡眠较差，常做恶梦，经常醒

  45. 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 本次就诊所需检查： • 检查自我血糖监测结果 • 询问饮食运动情况 • 门诊检查FBG, PPBG,HbA1c,BP,血脂 • 建议眼科专家筛查眼底

  46. 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳

  47. 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 治疗方案调整选择： • 改换预混胰岛素类似物，优泌乐25 bid • 优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活 • 缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素相似 • 升级到预混类似物50，优泌乐50 tid • 优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后血糖控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后血糖调节；不增加低血糖发生率 • 缺点：增加一次注射 • 升级到强化胰岛素治疗，基础＋餐时 • 优点：全面控制空腹餐后血糖，更低A1c • 缺点：注射次数多，依从性差，体重增加多

  48. 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 最终方案确定： • 优泌乐50 tid，剂量总量不变，平均分为3份，17U/早餐，16U/午餐，17U/晚餐 • 增加二加双胍剂量500mg tid • 加强饮食控制 • 定期复查眼底 • 加强自我血糖监测，增加夜里3点血糖检测 • 一周后复诊

  49. 预混人胰岛素治疗血糖控制不佳 最终就诊结果： • 低血糖症状消失 • 夜间睡眠好转 • HbA1c7.1%

  50. 病例总结 • 女性，肥胖，有胰岛素抵抗因素，胰岛素总计量50U/天，二甲双胍1500mg/天 • 骨关节炎导致运动治疗失败 • 血糖监测不规律 • 日间餐前低血糖及担心低血糖而至仅是增加导致血糖波动大 • 传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难 • 夜间低血糖可能时导致恶梦，睡眠差的原因 • 除血糖波动外，总体血糖控制不佳，HbA1c未达标

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