Neuromodulazione

1. Neuromodulazione

2. MODULAZIONE Gbg-DIPENDENTE DI CANALI IONICI ESPRESSIONE GENICA ATTIVAZIONE DELLA CICLASI INIBIZIONE DELLA CICLASI PLC Adenilato ciclasi Fosfolipasi C GIRK VOCC Espressione genica Rilascio di Ca2+ Vie di signalling accoppiate a Proteine G

3. Recettori GABAB Sul terminale presinaptico: Inibizione delle correnti di Ca2+  Riduzione del rilascio di trasmettitore Sulla cellula postsinaptica: Apertura di una conduttanza K+ (GIRK)  Iperpolarizzazione (PPSI tardivo)

4. Aprendo canali GIRK postsinaptici i recettori GABAB mediano un PPSI lento

5. Glutammato K+ PdA VDCC mGLUR Glu Membrana neuronale Ca2+ Glu vesc Ioni+ PKC Presinaptico PIP2 PLC Postsinaptico Proteina G attivata Reticolo endoplasmatico liscio Ca2+ Recettori Metabotropici per il Glutammato (mGLUR) Sul terminale presinaptico: Inibizione delle correnti di Ca2+  Riduzione del rilascio di trasmettitore Sulla cellula postsinaptica: Attivazione della PLC

6. Azione della Noradrenalina • L’Adrenalina o la NA legandosi ai recettori b-adrenergici innescano la via del cAMP • L’effetto finale è un drammatico cambiamento della ICa di tipo L • Studi approfonditi mostrano che: • l’aggiunta di agonisti b R provoca ↑cAMP nel tessuto cardiaco • l’aumento di ICa è mimato da agenti attivanti Gs, cAMP, subunità catalitica della PKA, PDE/inibitori delle fosfatasi • L’effetto impiega 104 x di più della trasmissione sinaptica veloce (~5 s di latenza, si sviluppa nell’arco di 30 s)

7. Effetti di Whole-Cell e di singolo Canale AUMENTO DELLA CORRENTE DI BA2+ ANDAMENTO TEMPORALE DELLA MODULAZIONE • no ↑ # canali L, no ↑ corr sing canale • ↑Po di ciascun canale fosforilato

8. Attivazione dei recettori muscarinici M2 • ACh rallenta la velocità del cuore e indebolisce la contrazione • M2 R (muscolo cardiaco) • 2 azioni principali studiate: • Riduzione della ICa via Gi • L’effetto principale è sui canali L-type se la loro attività è stata incrementata dalla noradrenalina • Apertura dei canali GIRK • Particolarmente importante nel nodo SA delle cellule pacemaker • Si sviluppa molto più velocemente (30-100 ms di latenza) di quanto I recettori b-adrenergici ↑ICa • Esperimenti di patch-clamp suggeriscono un meccanismo relativamente diretto

9. A Modello dell’attivazione proteina G-dipendente di un canale per il K+ B L’ACh iperpolarizza le cellule muscolari cardiache C L’ACh apre un canale del K+ Controllo • Effetto locale a livello di membrana della subunità bg, che si lega direttamente al canale GIRK e ↑ Po ACh nel bagno – nessuna risposta ACh nella pipetta – aumento delle aperture

10. Effetto della Noradrenalina nei Neuroni Controllo Noradrenalina • Aumenta l’eccitabilità chiudendo canali del K • Trasmissione sinaptica • Iniezione di corrente • Analoghi del cAMP glutammato Controllo Noradrenalina Controllo 8-bromo cAMP