Formación en Patología Prostática Manejo del PSA Fco.Javier Bartolomé Resano

1. Formación en Patología Prostática Manejo del PSA Fco.Javier Bartolomé Resano Médico de Familia. CdS.Villava

2. Test • ¿Con respecto al PSA? • No se modifica con el volumen prostático • No se modifica con la edad • Es una proteína elaborada por la próstata sólo en situaciones patológicas. • Es una proteína elaborada por la próstata en situaciones normales y patológicas

3. Test • ¿Un PSA de 5 ng/ml puede asociarse a? • Prostatitis • Cáncer de próstata • Hiperplasia prostática benigna • Todas las anteriores

4. Test • ¿En un paciente en tratamiento con un inhibidor de la 5 alfa reductasa (5-ARI)? • El PSA debe multiplicarse por 2 para obtener el valor real a partir de los 6 meses. • El PSA debe dividirse por 2 para obtener el valor real. • El PSA no se modifica, por lo cual no debe multiplicarse ni dividirse para obtener el valor real. • No hay que pedirle nunca un PSA

5. Test • ¿Con qué valores de PSA sospecharía un cáncer de próstata en un paciente de 60 años con un tacto rectal normal y una próstata de 45 cc? • 1,5 ng/ml • 2 ng/ml • 4 ng/ml, relación libre/total de 10% • 4 ng/ml, relación libre/total de 28%

6. Test • ¿Cuál sería la decisión a tomar en un paciente con un PSA de 6 ng/ml? • Solicitar Gammagrafía ósea • Repetir el PSA total y solicitar un PSA libre • Informar al paciente que tiene Cáncer • Citarle dentro de un año para repetir el PSA

7. ¿Qué es el PSA? • PSA es una proteasa sérica análoga a la calicreína producida casi exclusivamente por las células epiteliales de la próstata • La próstata normal excreta la mayor parte del PSA producido en el conducto glandular – sólo una pequeña proporción pasa a la circulación • El mecanismo por el que el PSA llega al suero no se conoce claramente pero puede estar asociado con trastornos de la estructura normal y obstrucción de acinos y conductos (Schroder FH 2006 Ann Oncol) Schröder. Ann Oncol 2006; 17 (Supl 10): 201–206

8. Aunque estamos habituados a considerar 4 ng/ml como el umbral de normalidad del PSA, según los trabajos de Thompson y cols. en base al estudio PCPT, no hay un punto de corte para el PSA que elimine la posibilidad de encontrar un cáncer en la biopsia. Estos hallazgos no pueden implicar extender la biopsia de forma universal a todo varón mayor de 50 años por un evidente efecto de sobrediagnóstico y sobretratamiento. Tampoco debe suponer atemorizarse ante el PSA y renunciar a su interpretación. INTERPRETACIÓN • PSA Riesgo de cáncer • 0–0,5 ng/mL 6,6% • 0,6–1 ng/mL 10,1% • 1,1–2 ng/mL 17,0% • 2,1–3 ng/mL 23,9% • 3,1–4 ng/mL 26,9% Thompson et al. NEJM 2004: 350; 2239–46

9. Tipos de PSA • Un cociente PSA libre/total > 0,2 (> 20%) sugiere HBP • Un cociente PSA libre/total < 0,2 (< 20%) sugiere CaP y obliga a biopsia • Velocidad de PSA: mide la rapidez con que se incrementa el nivel de PSA en un periodo normal > 0,75 ng/ml/año sugiere CaP • El PSA se puede elevar en patologías no cancerosas como: HBP, prostatitis e infartos prostáticos

10. El incremento de PSA con el tiempo (VPSA) no parece añadir rentabilidad diagnóstica al PSA total en pacientes con PSA elevado, pero puede ser de utilidad en pacientes con PSA “normal” (menor de 4 ng/ml)1. La sensibilidad de la VPSA se incrementa en pacientes tratados con inhibidores de los 5-ARI 2 Un aumento de PSA desde un nadir de ≥0,3 ng/mL puede usarse también como predictor para CaP en hombres que reciben un 5ARI3 ¿Cómo se Modifica? VELOCIDAD DE PSA 1.Shariat SF, Scardino PT.Can J Urol. 2008 Dec;15(6):4363-74. 2 Thompson IM. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1128–33. 3 Marks et al. J.Urol 2006; 176:868-74.

11. Cribado de Cáncer de próstata Elevación del PSA nadir en pacientes tratados con Dutasterida Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

12. Cribado de Cáncer de próstata Tres pasos para evaluar el PSA durante el tratamiento con dutasterida 1 2 3 El paciente comienza a tomar dutasterida Tras 6 meses de tratamiento Seguimiento (monitorización regular) PSA inicial 1er valor PSA tras tratamiento 0 meses 6 meses en adelante Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169)..

13. Cribado de Cáncer de próstata E. REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata Andriole G, et al. The Effect of Dutasteride on the Usefulness of Prostate Specific Antigen for the Diagnosis of High Grade and Clinically Relevant Prostate Cancer in Men with a Previous Negative Biopsy: Results From the REDUCE Study . J Urol 128

14. 4. Cribado de Cáncer de próstata Estudio REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata GS 4+3 (n=38) GS 8–10 (n=19) Placebo GS 3+4 (n=176) GS 5–6 (n=617) PSA medio total (ng/ml) No cancer (n=2566) GS 8–10 (n=29) GS 4+3 (n=45) GS 3+4 (n=146) GS 5–6 (n=437) No cancer (n=2646) Dutasterida Meses Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

15. Cribado de Cáncer de próstata Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

16. Cribado de Cáncer de próstata Lecciones aprendidas del estudio REDUCE • 1. Se debe establecer un nuevo PSA basal tras 6 meses de tratamiento En pacientes con Dutasteride ( Avidart o Duodart) • 2. Se recomienda monitorizar los valores de PSA. 3.En la práctica clínica, cualquier aumento en el PSA desde el nivel más bajo (nadir) debe confirmarse y seguir evaluándose, además de comprobar el cumplimiento del tratamiento y otros factores que puedan afectar al PSA. Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

17. Cribado de Cáncer de próstata Interpretación del seguimiento

18. Conclusiones: Monitorización del PSA en pacientes con dutasterida en la práctica clínica Tres pasos para evaluar el PSA durante el tratamiento con dutasterida 1 2 3 El paciente comienza a tomar dutasterida Tras 6 meses de tratamiento Seguimiento (monitorización regular) PSA inicial 1er valor PSA tras tratamiento 6 meses en adelante 0 meses Marberger M, et al. Usefulness of prostate-specific antigen (PSA) rise as a marker of prostate cancer kin men treated with dutasteride: lessons from the REDUCE study. BJUI 2012; 109; 1162-1169

19. ¿Que debemos tener en cuenta cuando valoremos una cifra de PSA en un paciente? • Importancia fundamental del Tacto Rectal • Edad del paciente • Volumen de la próstata (por ecografía, si está disponible, o por tacto rectal) • Valores PSA previos.

20. Caso Clínico 1 Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml Javier varón de 62 años, asintomático acude a la consulta remitido por su médico de empresa tras realizarle una analítica y detectar un PSA de 2.8 ¿Qué hacemos ante esta Situación?

21. Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml • Anamnesis • Exploración Física • Pruebas Complementarias

22. Anammesis y Antecedentes de interés Paciente asintomático que en revisión de la mutua le detectan un PSA de 2,8 ngr/dl Peso 82 Kg, Talla 173 cm Bioquímica Normal No fumador No Enfermedades Transmisión Sexual No toma ninguna medicación Sin síntomas del Tracto Urinario inferior ¿Deberíamos saber algo más?

23. Antecedentes familiares de carcinoma prostático. Antecedentes de prostatitis u otro tipo de ITU. Si tiene referencia a PSAs previos

24. Varón asintomático con PSA 2.8 ngr/ml • Exploración con Tacto Rectal • Bioquímica sanguínea (PSA).la repetición del PSA es importante dado que pueden existir variaciones significativas, sobre todo entre laboratorios diferentes y pedir la fracción Libre. • Tira de Orina. Cultivo deorina si la tira lo aconseja, dado que la ITU es motivo de elevación de PSA

25. Exploración Tacto Rectal • Metología: • Explicación de la prueba al paciente • Se debe efectuar con delicadeza • Empleo de guante • Buena lubricación del dedo índice • Vejiga vacía • Posición del paciente • SETA CON LIMO

26. Exploración tacto rectal • ¿Qué próstata tiene el paciente? • Tamaño: levemente aumentado, grado II/IV • Consistencia: elástica, sin nódulos. • Simetría: simétrica, surcos laterales y medio conservados

27. La segunda determinación de PSA confirma su elevación y la fracción libre >20%. No existe evidencia de ITU. El tacto ha resultado normal. No hay antecedentes de Ca prostático familiar. Segunda visita ¿Qué Actitud debemos tener en cuenta? El paciente no debe ser remitido al urólogo

28. Caso 2 Paciente con Nocturia

29. Varón con Nocturia Luis tiene 59 años acude a la consulta con síntomas de Tracto Urinario Inferior desde hace 6 meses que le impiden conciliar el sueño y le son muy molestos ¿Qué hacemos ante estos síntomas?

30. Pruebas Complementarias:Caso Clínico 1 Paciente con Síntomas de Tracto Urinario Inferior • Anamnesis • Cuestionario Internacional de Puntuación de Síntomas Prostáticos • Exploración con Tacto Rectal • Bioquímica sanguínea (Glucemia, Creatinina, PSA) • Tira de Orina

31. Pruebas Complementarias:Caso Clínico 1 Antecedentes de interés Hipercolesterolemia en tratamiento con Estatinas. Peso 85 Kg, Talla 168 cm Hipertenso en tratamiento con ARAII Bioquímica Glucemia 112 mg/ml, Creatinina 1,1 mg/ml No fumador Bebedor de 2-4 cervezas al día Ejecutivo No Enfermedades Transmisión Sexual En tratamiento para su HTA y hipercolesterolemia ¿Deberíamos saber algo más?

32. Pruebas Complementarias:Caso Clínico 1 ¿Qué debemos de preguntar a nuestro paciente? • Si además de la disuria, hay otros síntomas como: • ¿Tiene dificultad del inicio de la micción? • ¿Presenta imperiosidad miccional? (Urgencia) • ¿Cuántas veces orina por el día. Frecuencia miccional?(Polaquiuria) • ¿Se le escapa la orina? • ¿Tiene micción entrecortada? • ¿ Tiene goteo postmiccional? • ¿ Molestias a la micción? (disuria)

33. Caso Clínico 3:IPSS IPSS=15

34. Pruebas Complementarias:Caso Clínico 1 Urinoanálisis • Bacteriuria. (-) • Hematuria. (-) • Piuria.....… (-) • Glucosuria. (-) • Proteinuria.(-) PSA Resultado del PSA de 3,2 ng/ml

35. Exploración Tacto Rectal

36. Exploración tacto rectal • ¿Qué próstata tiene el paciente? • Tamaño 49cc • Consistencia normal • Simetría Próstata Simétrica

37. ALGORITMO DE DECISIÓN: Tratamiento de la Hiperplasia Benigna de Próstata

38. Pruebas Complementarias:Caso Clínico 1 Varón con Nocturia ¿Cuál es el diagnóstico de Luis?: con los datos disponibles STUI+HBP Se le prescribe Duodart (un inhibidor de la 5Alfa reductasa y un Alfabloqueante)

39. 2008 Esta evidencia nos ha llevado a proponer en el algoritmo del tratamiento médico de HBP, la combinación de dutasterida con tamsulosina como tratamiento de elección en pacientes con IPSS moderado (8-20) y criterios de progresión (volumen prostático mayor de II/IV por Tacto Rectal o >30cc por ECO y PSA mayor o igual de 1,5 ngr/dl.)” (2008). Nivel de evidencia tipo Ib, grado de recomendación A Guías NICE y CRITERIOS DE DERIVACIÓN en HBP para AP 2010 Guía NICE (2010): “Consider offering a combination of an alpha blocker and a 5-alpha reductase inhibitor to men with bothersome moderate to severe LUTS and prostates estimated to be larger than 30 g or a PSA level greater than 1.4 ng/ml”

40. STUI (Síntomas del tracto urinario inferior) HBP: Causa más frecuente de STUI y su tratamiento según las guías de práctica clínica • Con RIESGO DE PROGRESIÓN1: • STUI Moderados-graves • VP ≥ 30cc • PSA ≥ 1,5 ng/ml • Cozar JM y Castiñeiras J. Criterios de derivación HBP para AP. Actas urol Esp. Versión 2011; 36:203-204 • Nice Guidelines May 2010 • Roehrborn CG,Siami P, Barkin J, et al. The Effects of Dutasteride, Tamsulosin and Combination Therapy on Lower Urinary Tract Symptoms in Men With Benign Prostatic Hyperplasia and Prostatic Enlargement: 4-Year Results From the CombAT Study. Eur urol 2010; 57: 132-131 • McConnell J, Roehrborn CG, M.D., Gerald L. Andriole, et al. The Long-Term Effect of Doxazosin, Finasteride, and Combination Therapy on the Clinical Progression of Benign Prostatic Hyperplasia. New Engl J Med 2003; 349:2387-2398 • Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003;61:119-26. • Lepor H, Williford WO, Barry MJ, Brawer MK, Dixon CM, Gormley G, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996;335:533-9 • Síntomas Irritativos y/o obstructivos • Crecimiento Prostático • PSA incrementado 5ARI+ α-bloqueantes* HBP (Causa más frecuente de STUI)2 • Sin RIESGO DE PROGRESIÓN1 α-bloqueantes * Solo dutasteride + tamsulosina ha demostrado la eficacia clínica en un ensayo clínico prospectivo randomizado aleatorizado doble ciego durante 4 años en este grupo de pacientes (PSA ≥ 1.5 ng/ml y VP≥ 30cc)

41. Resultados combAT 4 añosMejoría de los síntomas IPSS Adjusted mean change from baselinein IPSS ± standard error p < 0.001 Combination versus Tamsulosin p < 0.001 Combination versus Dutasteride Baseline Meses de estudio Combination (n = 1610) Dutasteride (n = 1623) Tamsulosin (n = 1611)

42. Volumen Prostático Cambio medio ajustado respecto al inicio (LOCF) Roehrborn et al Eu Urol 2009 In press

43. Varón con Nocturia • Se le cita a seguimiento a los 6 meses. • ¿ Que hacemos? • Realización del IPSS y PSA • IPSS ha mejorado 8 puntos y PSA y ha bajado a 1.7 • ¿Qué hacemos?

44. ¿Qué hacemos? • Control del paciente en 6 meses: • PSA estable o mayor reducción control periódico. • Incremento del PSA remitir a urología/plantear biopsia.

45. Caso 3 Paciente asintomático que solicita PSA

46. Varón con PSA elevado Manuel es un paciente varón de 50 años asintomático. Acude a la consulta solicitando un PSA tiene antecedentes familiares de Ca de Próstata. ¿Qué hacemos?

47. Cáncer de próstata y herencia • Existe una susceptibilidad dominante con alta penetración que ocasiona el 5-10% de todos los CaP y hasta el 30-40% de aparición temprana1. • El CaP “hereditario” se diagnostica 6-7 años antes que el esporádico1. • El RR en familiares de primer grado es 2,5(2,2-2,8)2 • si dos familiares afectos RR 3,5 • RR menor en hijos que en hermanos de afectados 1. Bratt,O. J.Urol 2002 2. Johns LE. BJU Int. 2003

48. El paciente decide hacerse un PSA una vez informado de los riesgos/beneficios del screening y de la mayor incidencia familiar. Encontramos un PSA de 2,8 ng/ml. En la exploración física presenta una próstata levemente aumentada de tamaño, de superficie lisa, simétrica y consistencia elástica sin nódulos. ¿Qué hacemos a continuación?

49. ¿es posible aumentar la especificidad del PSA total? • La relación entre PSA libre y total(PSA l/t) puede aumentar la capacidad diagnóstica del PSAt en pacientes con cifras entre 2 y 10 ng/ml. • Sensibilidad 95% Especificidad 6% (PSAt 2-4 ng/ml). 1. Roddman AW. Eur.Urol 2005. 2. Djavan B. Urology 2002.

50. Se solicita fraccionamiento de PSA: • PSA libre 0,28ng/ml PSA l/t 10% • El paciente tiene una serie de factores que aconsejan la realización de biopsia prostática: • PSA > 2,5ng/ml en paciente joven. • Resultado desfavorable del PSA l/t. • Antecedentes familiares.