第十三章抗肿瘤药 antineoplastic agents

第十三章抗肿瘤药antineoplastic agents

概述 • 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 • 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。 • 手术治疗 • 目前治疗方法放射治疗单一化疗 • 药物治疗（主要）联合化疗 • 综合化疗

化疗药物分类 按作用靶点分： • 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 • 直接作用于DNA • 干扰DNA和核酸合成 • 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分（本书大纲） • 生物烷化剂 • 抗代谢物 • 抗肿瘤抗生素 • 抗肿瘤植物药来源 • 抗肿瘤金属化合物机制

第一节生物烷化剂（bioalkylating agents） • 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理： • 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点： • 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 • 易产生耐药性

烷化剂的分类 目前该类药物，按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物

一、氮芥类 1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。

一、氮芥类 作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥

一、氮芥类 脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应

一、氮芥类 对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。

一、氮芥类 2.氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性

一、氮芥类 芳香氮芥引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应

一、氮芥类 4. 苯丁酸氮芥美法仑氮甲* 瘤可宁溶肉瘤素用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期达到靶向作用提高作用选择性

一、氮芥类 5.环磷酰胺（癌得星）* 命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解 1 2 · H2O

一、氮芥类 设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 • 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 • 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。

一、氮芥类 • 合成方法

一、氮芥类 异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。

二、乙撑亚胺类 • 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 • 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用

二、乙撑亚胺类 1.塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。

三、亚硝基脲类 结构特征： • 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 • β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 • 具有最广谱的抗肿瘤作用 • N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）

三、亚硝基脲类 1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液 3 2 1

三、亚硝基脲类 2.洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀

三、亚硝基脲类 4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。

三、亚硝基脲类 5.氯脲霉素链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小

四、甲磺酸酯及多元醇类 • 非氮芥类烷化剂 • 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）

四、甲磺酸酯及多元醇类 • 作用机制 • 双功能烷化剂： • 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 • 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子

四、甲磺酸酯及多元醇类 • 体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 • 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。

四、甲磺酸酯及多元醇类 二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用脑屏障，DADAG毒性更低

五、金属铂配合物 1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。

五、金属铂配合物 • 作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。 • 合成，侧重于无机反应。

五、金属铂配合物 2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂毒性小，解决水溶性第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物第一个手性铂类药物

五、金属铂配合物 • 构效关系 • 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性双齿配位体代替单齿可增加活性中性配合物比离子配合物活性高整体平面正方形和八面体构型活性高烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数取代体有适当的水解速率

第二节抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents 作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 • 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点： • 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 • 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 • 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。

抗代谢药物分类 • 嘧啶拮抗剂 • 嘌呤拮抗剂 • 叶酸拮抗剂生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物

一、嘧啶拮抗剂 1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药

合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。

结构改造 • 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， • 替加氟 • 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 • 卡莫夫 • 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高

2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。

设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷

二、嘌呤拮抗剂 设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。

1. 巯嘌呤 6-MP 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。

（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发)

（2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。

三、叶酸拮抗剂 • 叶酸是核酸生物合成的代谢物 • 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。

甲氨蝶呤* • 化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸 • 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 • 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 • 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 • 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。

第三节抗肿瘤抗生素 • 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 • 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 • 按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。

一、多肽类抗生素 1. 放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定水中几乎不溶特点：放线菌素D与 DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。

2. 博来霉素 • 又称争光霉素。 • 易溶于水 • 水溶液呈弱碱性， • 较稳定。 • 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。

二、蒽醌类 1. 盐酸多柔比星(阿霉素) • 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 • 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。

特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨易通过细胞膜有酸性酚羟基和碱性氨基药理作用强

第十三章抗肿瘤药 antineoplastic agents