FARMACOVIGILANZA

1. FARMACOVIGILANZA Prof. Paola Minghetti Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Milano

2. L’ottenimento di una registrazione per un nuovo farmaco significa semplicemente che l’autorità che ha concesso la licenza non ha identificato alcun rischio ritenuto inaccettabile. Ciò non significa che tale farmaco sia sicuro nella futura pratica clinica WW.H.W. INMAN

3. Farmacovigilanza: definizioni Farmacovigilanza: definizione secondo Ufficio FV Ministero della Salute (marzo 2002) Insieme delle attività che vengono intraprese allo scopo di garantire un utilizzo appropriato e sicuro dei farmaci.

4. Farmacovigilanza: definizioni E’ l’insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così l’adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio-rischio favorevole per la popolazione.

5. Le informazioni sui rischi associati ai farmaci possono derivare da : • segnalazioni spontanee di singoli casi di sospette reazioni avverse da parte di operatori sanitari , • studi post-autorizzazione che comprendono gli studi farmacoepidemiologici, • banche dati sanitarie informatizzate, • informazione pre-clinica di sperimentazioni animali e informazioni dalle ricerche cliniche su un farmaco, • informazioni inerenti la fabbricazione, la conservazione, la vendita, la distruzione, la dispensazione, i modelli di utilizzo, la prescrizione e somministrazione ai pazienti di un farmaco, • letteratura medica, • altre fonti di informazione relative all’utilizzo scorretto e all’abuso dei farmaci che possono ripercuotersi sulla valutazione dei benefici e dei rischi dei farmaci, • altre autorità sanitarie e organismi sanitari nazionali e internazionali.

6. Secondo i lavori scientifici il 5% delle patologie che portano al ricovero ospedaliero sono determinate da reazioni da farmaci

7. Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema • Secondo Moore e coll. (BJCP 1998) il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR. • Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato che negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti (95%CI: 76.000-137.000) provocati da ADR. Questo dato classificherebbe le ADR come la quarta causa di morte negli USA. • E’ stato calcolato che i costi diretti da ADR vanno da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a quelli provocati dal diabete (Suh e coll. Ann. Pharm. 2000). • Secondo uno studio francese il costo di una reazione avversa causa di ricovero è di 11,357 Euro per letto ospedaliero per anno (Lagnaoui e coll. EJCP 2000)

8. PASSIVA (Spontanea) FARMACOVIGILANZA ATTIVA

9. ATTIVA • IL FLUSSO DI INFORMAZIONIRELATIVE A MEDICINALI IL CUI IMPIEGO PRESENTI RISCHI ELEVATI E ALLE ATTIVITA’ DI MONITORAGGIO IN CORSO O IN PROGETTAZIONE PRESSO OSPEDALI O ISTITUTI UNIVERSITARI, ASSUNTE CON LA COLLABORAZIONE DI: • REGIONI • PROVINCE AUTONOME • ASL • UNIVERSITA’

10. Quale livello ottimale di segnalazioni spontanee? • 300 segnalazioni anno/milione di abitanti; • 30% di natura grave e provenienti da almeno il 10% dei medici. • In queste condizioni la comunità può essere ragionevolmente sicura che ADR importanti siano identificate in un tempo ragionevolmente breve. • In Italia 80 segnalazioni anno/milione di abitanti

11. ATTORI COINVOLTI NEGLI STUDI DI FARMACOVIGILANZA RACCOLTA DATI Cittadini Medici Farmacisti ISF Aziende Farmaceutiche VERIFICA COMPLETEZZA DATI E LORO SUCCESSIVA TRASMISSIONE ASL Aziende ospedaliere IRCCS Regioni Ministero Sanità

12. ELABORAZIONE DATI Aziende Farmaceutiche Ministero Sanità OMS EMEA

13. TRASMISSIONE DELLE SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE (ADR) CIRC. MIN. 24.9.1997, n.12 (ART. 132 dlVO 219/06) MEDICI E FARMACISTI operanti sul territorio devono trasmettere alla: U.O. Farmacovigilanza Servizio Farmaceutico della ASL competente per territorio MEDICI E FARMACISTI operanti in aziende ospedaliere e istituti di ricovero e cura a carattere scientifico devono trasmettere alla: direzione sanitaria o al servizio a tal fine delegato dal direttore sanitario MEDICI E FARMACISTI operanti in presidi ospedalieri ed in case di cura private devono trasmettere: in originale alla ASL ed in copia alla Direzione Sanitaria della struttura stessa

14. reazioni da segnalare • era prevista l’obbligatorietà della segnalazione di ogni sospetta reazione avversa, anche quando questo è già noto e descritto. • medici ed altri operatori sanitari devono segnalare solo eventi gravi e/o inattesi,per i farmaci in commercio da tempo, e tutti gli eventi nel caso di farmaci nuovi o di farmaci specifici sottoposti a monitoraggio intensivo. • La segnalazione non più soggetta ad obbligatorietà e gli operatori sanitari non più sanzionati. • La focalizzazione dell’attenzione sugli eventi gravi e/o inattesi dovrebbe produrre un sistema più specifico e più sensibile per ricavare segnali di rapida allerta.

15. COME SEGNALARE • Le segnalazioni devono essere inviate alla ASL competente per territorio mediante spedizione postale o consegna a mano oppure per fax entro: • 3 GIORNI LAVORATIVI per le reazioni avverse gravi • 6 GIORNI LAVORATIVIper le reazioni avverse non gravi • N.B. I termini decorrono dal momento in cui il medico viene a conoscenza della reazione avversa.

16. SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE: COSA È CAMBIATO Nella compilazione della scheda è stata eliminata la differenziazione in campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente DM 7 agosto 1997 in quanto portava ad una compilazione parziale che non consentiva la valutazione del nesso di causalità tra farmaco e reazione. Viene abrogato il DM 20 aprile 1991 contenente 4 diversi modelli di schede di segnalazione: • per sospette reazioni tossiche e secondarie da farmaci (compilata dal medico), • per reazioni con esito letale verificatesi all’estero (da compilare a cura dell’impresa farmaceutica), • effetti indesiderati da farmaci (da compilare a cura del cittadino), • relazione semestrale dell’ USL

17. SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE: COSA È CAMBIATO L’adozione di un modello unico di scheda • tiene conto degli standard internazionali, • semplifica la segnalazione di reazione avversa a vaccino, • limita i possibili duplicati e velocizza le operazioni di inserimento in banca dati essendo previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.

18. SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE Le schede di segnalazione vanno compilate da parte dei medici e operatori sanitari, compresi i farmacisti, seguendo le modalità previste nella “guida alla compilazione” (allegato 2). Nel caso di reazioni avverse ai vaccini, le schede vanno compilate tenendo conto dei “suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa ai vaccini”. (art.1 c.2 DM 12 dicembre 2003)

19. SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE I cittadini possono comunicare direttamente alla ASL di appartenenza eventuali reazioni avverse utilizzano un modello di scheda appropriato. (art.4, DM 12 dicembre 2003)

20. SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE Anche il nuovo DLvo 219/06 prevede che i medici e gli operatori sanitari (compresi farmacisti) segnalino solo eventi gravi e/o inattesi. L’obbligo di segnalare tutti gli eventi (sospette reazioni avverse osservate, gravi e non gravi, attese e non attese) permane per i vaccini e per i farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo e inclusi in elenchi pubblicati dall’AIFA.

21. ELENCO DEI FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVO Comprende tutte i medicinali la cui introduzione in commercio è avvenuta negli ultimi due anni Sono esclusi i generici anche se autorizzati dopo tale data.

22. Eventuali aggiornamenti delle sospette reazioni avverse possono essere richiesti al segnalatore unicamente dal responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o da un suo delegato, o da personale del Ministero della Salute. Il richiedente provvede a inserire in rete i dati acquisiti aggiornando la scheda precedente. Il segnalatore dovrà inviare una relazione clinica dettagliata al responsabile di farmacovigilanza e al Ministero della Salute entro 15 giorni solari, per tutti i casi di reazioni avverse ad esito fatale.

23. POSSIBILI CLASSIFICAZIONI DELLE REAZIONI AVVERSE  Per tipo  Per gravità  Per nesso di causalità

24. REAZIONE AVVERSA GRAVE  è mortale  mette il paziente in pericolo di vita  causa o prolunga l’ospedalizzazione  determina disabilità permanente  provoca danni al prodotto del concepimento

25. In relazione al nesso di causalità, una reazione avversa viene classificata come:  Certa  Probabile  Possibile  Improbabile  Sconosciuta (non classificata o non classificabile)

26. Criteri di probabilità di una ADR • Una ADR è certa se la reintroduzione del farmaco è seguita nuovamente dalla ADR. • E’ probabile se sono state escluse le altre cause principali. • Negli altri casi la ADR è possibile o dubbia. • E’ impossibile se la somministrazione del farmaco segue la comparsa della reazione, o se una causa non farmaco correlata è dimostrata. Il rechallenge (reintroduzione intenzionale) è eticamente inaccettabile a causa delle sue possibili gravi conseguenze.

27. I procedimenti utilizzabili per stabilire il nesso di causalità tra farmaco ed evento sono diversi: - giudizio clinico - utilizzo di linee-guida per patologia - applicazione di una serie di criteri di tipo “farmacologico” - utilizzo di alberi decisionali o di algoritmi formali

28. Qualunque metodo si scelga, gli elementi fondamentali da prendere in considerazione sono i seguenti: - intervallo temporale - presenza di cause alternative - risposta alla sospensione (dechallenge) - risposta alla risomministrazione (rechallenge)

29. VALUTAZIONE DELLA POSSIBILITÀ DI CONTROLLARE IL RISCHIO RIVALUTAZIONE DEL RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO (ANCHEIN CONSIDERAZIONE DI POSSIBILI ALTERNATIVE TERAPEUTICHE) FAVOREVOLESFAVOREVOLE DEAR DOCTOR LETTER MODIFICA POSOLOGIA E/O CONTROINDICAZIONI ELIMINAZIONE INDICAZIONE PARAGRAFO REAZIONI AVV. TERAPEUTICA REVOCA O SOSPENSIONE AVVERTENZE SPECIALI STRETTO MONITORAGGIO