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前列腺癌诊治中的 几个热点问题

前列腺癌诊治中的 几个热点问题. 中国医学科学院 肿瘤医院 泌尿外科 李长岭. 2010 年 CSCO 年会. 前列腺癌流行病学概述. 是老年男性常见的恶性肿瘤 美国和欧洲列男性恶性肿瘤的第一位 我国抽样调查显示发病率明显上升 北京： 1985 ～ 1987 年人口调整发病率 2.41/10 万 1993 ～ 1997 年上升至 7.9/10 万 上海： 2002 年市前列腺癌标化发病率 11.5/10 万 成为男性泌尿生殖系最常见恶性肿瘤.

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前列腺癌诊治中的 几个热点问题

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Presentation Transcript

  1. 前列腺癌诊治中的几个热点问题 中国医学科学院 肿瘤医院 泌尿外科 李长岭 2010年CSCO年会

  2. 前列腺癌流行病学概述 • 是老年男性常见的恶性肿瘤 • 美国和欧洲列男性恶性肿瘤的第一位 • 我国抽样调查显示发病率明显上升 北京：1985～1987年人口调整发病率2.41/10万 1993～1997年上升至7.9/10万 上海：2002年市前列腺癌标化发病率11.5/10万 成为男性泌尿生殖系最常见恶性肿瘤 中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡. 第一卷（1988～1992）2001年 中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡. 第二卷（1993～1997) 2006年 全国肿瘤防治研究办公室：中国部分市、县恶性肿瘤的发病与死亡(1998-2002)第3卷北京：人民卫生出版社，2007. 全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6 2010年CSCO年会

  3. 我国部分主要城市前列腺癌发病率变化 2010年CSCO年会 全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6

  4. 前列腺癌诊治中的几个热点问题 • 前列腺癌筛查有无生存获益 • 腹腔镜技术在前列腺外科治疗中迅速发展 • 前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗 • 间断内分泌治疗与持续内分泌治疗 • 激素难治性前列腺癌的治疗进展 2010年CSCO年会

  5. 前列腺癌筛查有无 生存获益 2010年CSCO年会

  6. 美国重要肿瘤发病率及死亡率变化趋势 Cancer Statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59;225. 2010年CSCO年会

  7. 美国重要肿瘤发病率及死亡率变化趋势 American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update 2010. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010;60;70 2010年CSCO年会

  8. 前列腺癌筛查现状 • 筛查方法 血清前列腺特异抗原（PSA） 直肠指诊（DRE) • 各个学会对前列腺癌的筛查态度不一致 2010年CSCO年会

  9. 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-PLCO试验 Mortality results froma randomizedprostate-cancer screening trialAndriole GL, et al. N Engl J Med. 2009; 360:1310-1319 • 方法：76693名男性,筛查组38343例，对照组38350例 筛查组每年一次PSA(6年)及DRE(4年),对照组随诊 随诊第7-10年 • 结果：筛查组PCa发生率116/10万人年,对照组95/10万人年 筛查组PCa确诊例数比对照组多22% 两组PCa死亡率都很低，无显著差别 PLCO：Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian 肿瘤筛查----NCI 2010年CSCO年会

  10. 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-PLCO试验 结论：PSA联合DRE筛查并未降低Pca死亡率 2010年CSCO年会

  11. 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-ERSPC试验 Screening and prostatecancer mortality in a randomized European study Schröder FH,et al. N Engl J Med.2009;360:1320-1328. • 方法：182000名男性，分为筛查组和对照组 筛查组每年检查1次PSA，随访8.8年 • 结果：筛查组PCa累积发病率为8.2%，对照组为4.8% 筛查组214人死于PCa ，对照组为326人 PSA筛查可使PCa死亡风险降低20% 筛查1410人、治疗48个患者才减少一个 PCa患者死亡 2010年CSCO年会

  12. 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-ERSPC试验 结论：PSA筛查可使Pca死亡率降低20%，但增加了过度诊疗。 2010年CSCO年会

  13. 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究--瑞典Göteborg试验前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究--瑞典Göteborg试验 • 方法：20000名男，筛查组每2年查1次PSA、对照组随访 • 结果：14年时筛查组PCa累积发病率12.7%，对照组8.2% 筛查组死亡风险为0.5%， 对照组0.9%，降低0.4% • 结论：筛查降低Pca死亡率约50％，但增加了过度诊疗及 社会医疗成本 Mortality results from the Göteborg randomised populationbased prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol.2010.7 2010年CSCO年会

  14. 2010年ACS《前列腺癌早期筛查指南》建议： • 要让患者了解前列腺癌筛查的风险和潜在益处，自己决定 • 是否接受筛查 • ① 应用PSA联合或不联合DRE进行筛查 • ② PSA≥2.5ng/ml时，应每年进行1次筛查 • ③ PSA＜2.5ng/ml时，筛查的时间间隔可延长到每2年一次 • ④ PSA≥4ng/ml时，建议患者接受进一步评估或前列腺穿刺活检 • ⑤ 2.5ng/ml≤PSA＜4ng/ml，个体化的风险评估，是否应行穿刺活检 American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update 2010. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010;60;70. 2010年CSCO年会

  15. 小 结 • 三项研究的结论不同 ◆ 各研究的设计、入组人群不同，难以简单比较 ◆ PLCO试验对照组筛查率较高，结果可能产生偏差 ◆ ERSPC试验各中心标准不统一，统计学显示筛查 组的死亡风险仅轻度降低（RR=0.8,P=0.04） • 需要长期随访以确定筛查是否可使患者生存获益 • 理想的筛查方法应能够有效区分低风险和高风险病变，减少对低风险病变的治疗，并能对高危患者采取积极 • 应探索符合我国国情的筛查方式 2010年CSCO年会

  16. 腹腔镜技术在前列腺 外科治疗中的迅速发展 2010年CSCO年会

  17. 腹腔镜技术简介 • 腹腔镜技术是20世纪医学史上的里程碑 • 过去十余年中在外科各个领域迅速发展 • 切口小美观、恢复快、术野放大、操作精细 • 主要设备包括气腹设备、内镜系统和电外科系统 2010年CSCO年会

  18. 腹腔镜在前列腺癌手术中的应用 • 1992年Schuessler开展第一例腹腔镜前列腺癌根治术(LRP) • 2000年Binder完成了第一例机器人辅助LRP • 欧美国家LRP已广泛使用，国内大的医疗机构也相继开展LRP • 随着外科医生技艺的提高，LRP的手术时间、合并症发生率及肿瘤控制率与开放手术已无显著差别 • LRP对前列腺尖部的切除、 性神经保留及尿道吻合 等更具有优势 LRP：laparoscopic radical prostatectomy Bove P, et al. J Urol [J]. 2009，35(2):125-137 2010年CSCO年会

  19. 腹腔镜前列腺癌根治术的适应症及手术入路 • 适应症与开放性手术相同： 肿瘤局限于前列腺包膜内（T1～T2期） PSA<20ng/ml Gleason评分<7 前列腺重量<80g 患者年龄小于70岁 • 有腹盆腔手术及放疗史和肥胖患者手术难度增加 • 手术入路： 经腹腔途径和经腹膜外途径 2010年CSCO年会

  20. 腹腔镜前列腺癌根治术的合并症和预后因素 • 术中合并症 直结肠、膀胱、输尿管和髂静脉等损伤，总发生率为4% • 术后合并症 吻合口瘘、出血、输尿管积水、肠梗阻等，总发生率20.7% • 预后因素 Guillonneau 等总结1000例LRP的预后因素主要为 ―术前PSA值 ― Gleason评分 ―肿瘤切缘阳性 • Guillonneau et al. J Urol. 2003，169:1261 • Bove P, et al. Int Braz J Urol. 2009，35:125 2010年CSCO年会

  21. 机器人腹腔镜前列腺癌根治术 • 机器人手术是信息技术、智能工程与外科操作的精美结合 • 术者坐在远离手术台的控制台旁，在计算机的控制下将手部动作转化成机械臂的切割、结扎、缝合等外科操作 • 提供放大20倍的三维空间、器械臂关节灵活、动作精细化 • Menon等报道1100例机器人LRP，手术时间、失血量、导尿管留置时间、并发症和切缘阳性率均优于开放手术和经典LRP • 缺点是术者需要培训 通常要经历80-100例手术训练 才能减少切缘的阳性率 • Guillonneau et al. J Urol [J]. 2003，169(4):1261-1266. • Bove P, et al. Int Braz J Urol [J]. 2009，35(2):125-137 2010年CSCO年会

  22. LESS及NOTES技术的应用 • 单孔腹腔镜(LESS)前列腺癌根治术 -- 手术仅1个切口，多选择肚脐部位 -- 目前LESS前列腺癌根治术多为个案报道 • 自然腔道(NOTES)前列腺癌根治术 -- 经生理腔道(尿道)完成前列腺癌根治术 -- 目前LESS前列腺癌根治术处于临床前期研究 • 美容效果好，但操作困难 -- 暴露不佳、器械干扰、缝合难度大 Freire MP, et al. Urol Clin North Am [J]. 2010，37(1):37-47 Leewansangtong S, et al. J Med Assoc Thai [J]. 2010, 93(3):383-387. 2010年CSCO年会

  23. 小 结 • 腹腔镜手术是21世纪外科手术的趋向 • 腹腔镜前列腺癌根治术有逐渐取代开放手术的趋势 • 腹腔镜手术对器械和设备的依赖程度较高 • 机器人系统操作更具优势，但价格昂贵，在我国 广泛使用尚需进展 2010年CSCO年会

  24. 前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗 2010年CSCO年会

  25. 切缘阳性的诊断和评估 • 切缘阳性定义: 肿瘤距标本切缘≤1mm；距前列腺尖部远侧切缘≤5mm；前列腺切除标本墨染表面存在癌细胞 • 切缘阳性分为两种 • 真阳性：癌组织浸润包膜外，墨染前列腺外切缘残留癌组织 • 假阳性：癌组织局限在包膜内，由于各种原因前列腺包膜被切开，墨染切缘上留有前列腺内癌组织 • 常发生在前列腺后外侧和尖部,膀胱颈部和两侧方少见 2010年CSCO年会

  26. 切缘阳性的发生率及临床意义 • 切缘阳性发生率约4%～40% • 切缘阳性的部位、范围及数目不同，预后也不完全相同 • 膀胱颈部切缘阳性时复发机率较大，5年生化复发率为44%～57% • 广泛性切缘阳性患者生化复发率明显高于局灶阳性患者(43%比24%) • 同时具有包膜外侵犯、切缘阳性两个因素的患者预后差 Obek C, et al. Urology,1999, 54 :682. 2010年CSCO年会

  27. 如何预防和减少切缘阳性 • 正确掌握前列腺癌根治术的适应症 - 选择术前PSA低、Gleason评分低、分期早者 • 改进手术技巧 - 尖部切缘阳性发生率较高，保留尿道的长度要适当，以防尿 失禁和切缘阳性 - 当神经血管束（NVB）区域穿刺阳性或触及硬结，不应保留NVB 2010年CSCO年会

  28. 切缘阳性的辅助治疗 • 根治术后残余肿瘤体积较小，肿瘤细胞对治疗比较敏感，因此及时恰当的辅助治疗能够预防和推迟生化及临床复发，延长患者的生存期 • 目前对于切缘阳性的辅助治疗尚无统一意见 • 常用辅助治疗措施 ― 放疗、内分泌治疗及放疗联合内分泌治疗 2010年CSCO年会

  29. 辅助放疗 • 根治术后高危患者,包括肿瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆腔淋巴结转移以及切缘阳性 • 高危患者单用手术治疗的10年生存率为52%-80%，手术联合辅助放疗者为60%-76%，生存率无明显差异 • 具有盆腔淋巴结转移、精囊侵犯,以及Gleason评分≥8分者出现远处转移的机会较高,因此单一辅助放疗更适合于切缘阳性且不伴上述高危因素的患者 A randomised cont rolled trial(EORTC trial22911) .Lancet,2005,366:572.Lack of survival benefit of postoperative radiation therapy in prostate ca ncer patients with positive lymph nodes. Prostate Cancer Prostatic Dis,2007,10:185. 2010年CSCO年会

  30. 辅助内分泌治疗 • 目的是消灭切缘残余病灶及微小转移灶，提高患者的生存时间 • 适应症包括术后切缘阳性、盆腔淋巴结转移、术后病理为pT3期或≤T2期伴高危因素患者(Gleason>7，PSA>20ng/mL)，而局部早期前列腺癌患者无明显受益 Lancet Oncol,2006,7:472.Cancer Prostatic is,2007,10,87 2010年CSCO年会

  31. 辅助放疗联合内分泌治疗 • 高危前列腺癌可能存在微转移灶，根治术后辅助放疗联合内分泌治疗，理论上能使生化和临床复发危险降低 • 部分研究显示联合治疗能降低PSA复发率，延长生存时间，但缺乏多中心前瞻性研究的资料，尚无法证实联合治疗较其他方式更好 Long term results of adjuvant hormonal therapy plus radiotherapy following radical prostatectomy for patients with pT3N0 or pT3N1 prostate cancer .Int J Urol,2004,11:397. 2010年CSCO年会

  32. 小 结 • 外科医生应努力降低切缘阳性的发生率 • 正确诊断和评价切缘阳性 • 切缘阳性患者生化复发、临床进展可能性增加，影响预后 • 切缘阳性的辅助治疗模式需要进一步探索 2010年CSCO年会

  33. 间断内分泌治疗与持续内分泌治疗 2010年CSCO年会

  34. 间断内分泌治疗的概念 内分泌治疗一段 时间睾酮降至去势水平、PSA降至一定水平停止治疗，根据肿瘤发展行下一周期治疗，循环往复。 2010年CSCO年会

  35. 为什么进行间断性内分泌治疗 • 主要目的： 延缓前列腺癌细胞由激素依赖性进展到非激 素依赖性的时间，希望延长患者生存期 • 次要目的： 减少内分泌治疗的副作用 减少治疗费用 2010年CSCO年会

  36. 间断内分泌治疗的动物模型研究 • LUCaP23.12肿瘤模型1 人前列腺癌细胞移植小鼠 阉割后小鼠的生存期 IHT 组 239天 CHT组 185天 • Dunning R3327肿瘤模型2 雄激素非依赖前列腺癌细胞移植于大鼠 乙烯雌酚治疗大鼠生存期 IHT 组 359天 CHT组 331天 IHT: 间歇内分泌治疗 CHT: 持续内分泌治疗 2010年CSCO年会 1、Russo P, et al. Cancer Res. 1987;47:5967-5971 2、 Buhler KR, et al. Prostate, 2000,43;63-68

  37. 间歇与持续内分泌治疗的临床随机对照研究 研究对象：766例局部晚期或转移前列腺癌患者 治疗方法：― 所有患者均接受3个月的诱导治疗 ―626例PSA下降<4ng/ml或低于初始水平80% 的患者被随机分为ITH和CTH组 ―两组患者继续使用最大雄激素阻断治疗 Fernando E, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol. 2009，55(6):1269-1277.

  38. 间歇与持续内分泌治疗的临床随机对照研究 研究结果： • IHT组与CHT组分别有127及107例进展，分别有170及169例死亡，两组的进展率及生存率统计学无显著差异(p=0.11及p=0.21) • IHT组因肿瘤死亡的患者多于CHT组（分别为106及84例) CHT组因心血管死亡患者多于IHT组（分别为52及41例) • IHT组患者的性功能障碍低于CHT组 研究结论： 间断内分泌治疗不降低患者的生存率，但患者的生活质量 相对较高，节约治疗费用，应作为常规治疗 Fernando E, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol. 2009，55(6):1269-1277.

  39. 间断内分泌治疗治疗存在的问题 • 停止治疗的标准不统一 PSA<0.2ng/ml、PSA<4.0ng/ml、PSA下降至治疗前的90%、PSA在最低点维持3-6个月 • 重新开始治疗的标准不统一 PSA>4ng/ml、PSA升至10-20ng/ml、PSA>20ng/ml、PSA升至治疗前的1/2 • 高危前列腺癌患者治疗间歇期肿瘤是否会进展 • 与持续内分泌治疗相比是否可延长患者生存期 2010年CSCO年会

  40. 小 结 • 间断内分泌治疗与持续内分泌治疗相比： 患者的生存率无显著差别 生活质量更好 治疗费用更低 • 停药及重新治疗的标准尚待研究 • 高危患者是否可接受间断内分泌治疗 2010年CSCO年会

  41. 激素难治性前列腺癌的治疗进展 2010年CSCO年会

  42. 激素非依赖性前列腺癌 一线激素治疗 激素非依赖性前列腺癌(AIPC) 平均16个月 二线激素治疗 激素难治性前列腺癌(HRPC) 前列腺癌细胞最终几乎都丧失对激素治疗的敏感性 AIPC ：androgen-independent prostate cancer HRPC ：hormone refractory prostate cancer 前列腺癌内分泌治疗的转归 2010年CSCO年会

  43. 激素难治性前列腺癌的诊断标准 HRPC的诊断须具备以下几个方面： ① 血清睾酮值为去势水平 ② 间隔2周连续3次PSA升高 ③ 抗雄激素撤退治疗4周以上 ④ 二线内分泌治疗期间PSA进展 ⑤ 骨或软组织转移病变进展 2010年CSCO年会

  44. 激素难治性前列腺癌的治疗 以内分泌治疗为基础的综合治疗 • 内分泌治疗 • 应用LHRH或睾丸切除，确保血睾酮维持于去势水平 • 化疗 • 泰索帝、米托蒽醌 • 生物学治疗及其它治疗 • 生物靶向治疗、肿瘤疫苗 2010年CSCO年会

  45. 一线化疗方案：以泰索帝为基础的联合化疗方案一线化疗方案：以泰索帝为基础的联合化疗方案 • TAX327 临床试验1 • SWOG99-16 临床试验2 二线化疗方案：米托蒽醌 三线化疗方案：吉西他滨 延长患者生存期2-2.5个月 激素难治性前列腺癌的化疗 1、Tannock et al. N Engl J Med. 2004. 2、Petrylak et al. N Engl J Med. 2004. 2010年CSCO年会

  46. 肿瘤疫苗治疗激素难治性前列腺癌 • PAP具有高度的前列腺组织特异性 • 将PAP基因与GM-CSF基因融合 • 转录出高免疫原性融合蛋白PAP2024 • 自体树突细胞负载PAP2024制成瘤苗ProvengeTM(APC8015) • 将肿瘤疫苗接种于患者 PAP: 前列腺酸性磷酸酶 GM-CSF: 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

  47. ProvengeTM（APC8015）的作用机理 Small. Presented at 2006 ASCO Meeting 2010年CSCO年会

  48. APC8015治疗HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910） 与安慰剂相比，APC8015延长患者生存期3.9个月 Small. Presented at 2006 ASCO Meeting 2010年CSCO年会

  49. APC8015治疗HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910） 毒副反应较轻，所有患者均可良好耐受治疗 2010年CSCO年会

  50. APC8015治疗激素难治性前列腺癌 • 2010年5月美国FDA批准了Provenge用于激素难治性前列腺癌的临床治疗 • 为HRPC提供了一种新的治疗方法，疗效较传统的疗法有所提高，副作用明显降低 • 成为人类第一个用于临床治疗的肿瘤疫苗 2010年CSCO年会

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