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晚期肾癌生物治疗进展

南方医院肿瘤中心. 晚期肾癌生物治疗进展. 南方医科大学南方医院肿瘤中心 张军一 www.nfhoc.com www.gaca.org.com. 概 述. 肾癌（ RCC ）约占成人恶性肿瘤的 3 ％ 每年全世界有近 10 万名患者死于肾癌 1/3 的肾癌患者就诊时已无法手术 20 ～ 40 ％手术治疗的患者出现局部复发或远处转移 肾癌对化疗不敏感，对传统细胞因子治疗的反应率低 FDA 先后批准了四种新药用于肾癌的治疗： Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Bevacizumab. 肾癌的分期. 肾癌的分期.

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晚期肾癌生物治疗进展

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  1. 南方医院肿瘤中心 晚期肾癌生物治疗进展 南方医科大学南方医院肿瘤中心 张军一 www.nfhoc.com www.gaca.org.com

  2. 概 述 • 肾癌（RCC）约占成人恶性肿瘤的3％ • 每年全世界有近10万名患者死于肾癌 • 1/3的肾癌患者就诊时已无法手术 • 20～40％手术治疗的患者出现局部复发或远处转移 • 肾癌对化疗不敏感，对传统细胞因子治疗的反应率低 • FDA先后批准了四种新药用于肾癌的治疗： • SorafenibSunitinib TemsirolimusBevacizumab

  3. 肾癌的分期

  4. 肾癌的分期

  5. 肾癌的分期

  6. 肾癌发生的生物学基础 • 透明细胞癌约占肾癌的75~85％ • 散发性肾透明细胞癌，抑癌基因VHL的突变率为60% • 家族性肾透明细胞癌，该基因的突变率高达90％ • VHL基因编码产物VHL蛋白参与胞内缺氧诱导因子-α（hypoxia-inducible factor-α，HIF-α）的降解

  7. 晚期肾癌患者的预后因素

  8. 肾癌的生物治疗

  9. IFN-α • 第一周 ：IFN-α 3 MU IM 3×/wk • 第二周：剂量递增为 6 MU • 第三周：剂量递增为 9 MU • 后维持该用量至肿瘤再次进展

  10. IFN-α • 长期用药优于大剂量间歇给药 • 身体状况好、已行肾切除及以肺部病变为主的患者疗效较好

  11. II期研究：平均每日IFN-α剂量

  12. 干扰素加长春碱

  13. IL-2 • 大剂量一次性用药：在第1~5天和15~19天，每隔8小时静脉推注 600,000~720,000 IU/m2，间隔1周后再重复，有副作用时停用 • 大剂量连续用药：120小时内给予1.8×108 IU/m2，间隔1周

  14. IL-2 • 两种方法临床有效率基本持平 • 剂量限制性毒副反应主要是低血压和血管外漏综合征 • 国内目前多主张低剂量疗法

  15. IL-2单药治疗

  16. IL-2和LAK细胞治疗

  17. LAK/IL-2或CIK/IL-2 • 我们的经验：对肾癌术后患者可长期（2~3年）用LAK/IL-2或CIK/IL-2进行“细水长流”式的治疗，每年2~4个疗程，每疗程输注LAK或CIK细胞1×1010 以上，IL-2 0.5~2.0 MU，qd，VD，共40次以上

  18. IL-2和IFN- α联用 • 不同的临床研究中心的临床实验有不同的结论 • 国内主张可采用低剂量IL-2+IFN- α治疗模式： • IL-2每日0.5~2.0 MU/m2，iv，5次/周，40次为1疗程，每年2~3个疗程 • IFN- α每日3.0~6.0 MU/m2， im或sc， 3次/周，36次为1疗程，每年2个疗程

  19. TILs/IL-2

  20. DC

  21. DC • 全细胞抗原（肿瘤细胞裂解物或溶胞产物）致敏DC • 肿瘤-DC融合疫苗 • 肿瘤mRNA转染DC • 基因修饰DC疫苗 • 安全,可行,操作复杂,费用高昂,疗效有待进一步观察研究

  22. DC

  23. 肾癌的生物化疗

  24. 肾癌的靶向治疗 抗血管生成主要靶标 抗细胞增殖主要靶标

  25. VEGF抑制剂：Bevacizumab

  26. BEV vs. IFN-α: PFS and MSKCC Risk Group • 可见在IFN-α+BEV组，获益的主要是中低危患者。

  27. VEGF抑制剂：Bevacizumab • 2008 年ASCO公布了 sorafenib & bevacizumab I期试验的最新数据 • sorafenib 200 mg PO QD and bevacizumab 5 mg/kg IV Q 2 wks • 46/48 患者对治疗有反应 • 46例中21 例达到PR， 包括2例肉瘤化的肾癌 • 23 例患者 SD 和1 例PD，1例死于疾病进展 • TTP为11.2 月，10例 (21%) PFS达到18月 • BEV能加重sorafenib毒副作用特别是手足综合症

  28. VEGF抑制剂：Bevacizumab • 2008年ASCO公布了Bevacizumab与everolimus (RAD001)联合应用治疗晚期肾癌II期临床试验结果 • 59例根据是否接受过sorafenib 和/或 sunitinib分为A组（未治疗组30例）和B组 （曾经治疗组29例） • 所有患者接受bevacizumab 10mg/kg IV q2w 和RAD001 10mg PO 1/日 • 每8周评价疗效直到进展

  29. VEGF抑制剂：Bevacizumab • bevacizumab联合 RAD001治疗晚期肾癌有效且安全 • 3/4 毒副作用少见

  30. 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs） • 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 • 抑制VEGF和PDGF受体而抑制肿瘤新生血管的形成 • 上市：Sorafenib、Sunitinib • 临床试验：RAD001、Axitinib

  31. Sunitinib malate • 苹果酸舒尼替尼（Sunitinib malate，Sutent） • 2008年5月已在国内上市 • 现获批的适应症：成人晚期肾细胞癌和格列卫治疗失败或格列卫不耐受的GIST • 该药已被EAU、NCCN推荐为晚期肾细胞癌的一线治疗用药

  32. Sunitinib vs. IFN-α: 2007 ASCO Update • Eligibility criteria: • Clear cell histology • No prior systemic treatment • Measurable disease • ECOG PS of 0 or 1 • Adequate organ function Sunitinib 50 mg PO qd (Schedule 4/2) ORR, 46% SD, 41% IFN-α 9 MU SQ 3×/wk ORR, 12% SD, 55% RANDOMIZE (n= 375) (n= 750) 67% 87% (n= 375) Primary end point: PFS Secondary end point: RR, OS, PRO, safety

  33. Sunitinib vs. IFN-α: PFS and MSKCC Risk Group

  34. Sunitinib malate • Sunitinib二线治疗贝伐单抗失败的转移性肾癌的Ⅱ期研究：入组61例患者，PR23%，SD57%，中位有效时间为36周，PFS为30周，两药无交叉耐药性 • Sunitinib二线治疗细胞因子治疗失败的转移性肾癌Ⅱ期研究：168例可评价患者，有效率45％，中位PFS为22.3个月，中位有效持续时间11.6个月，2年生存率为48％

  35. Sunitinib malate • 2008年ASCO公布了 Sunitinib与贝伐单抗联合I期临床试验初步结果：当给予两药标准的剂量全量时毒副作用较大，需要减少Sunitinib的剂量或终止研究 • 进一步的Sunitinib与Sunitinib联合贝伐单抗II期随机对照研究正在进行中

  36. Sorafenib 多靶点 双通道 Sorafenib在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 通路抑制肿瘤细胞的增殖 Sorafenib通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR-2 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，从而产生抑制血管生成的作用

  37. 最佳疗效 (RECIST) 安慰剂 (n=452)* 索拉非尼 (n=451)* 完全缓解 1 (<1%) 0 (0%) 部分缓解43 (10%) 8 (2%) 病情稳定 333 (74%) 239 (53%) 疾病进展 56 (12%) 167 (37%) 失访18 (4%) 38 (8%) *至2005年5月31日数据截至，患者经随机化分组至少六个月 TARGETs：索拉非尼组临床获益达84% 有效率达84％

  38. 0 6 36 24 12 18 30 42 48 60 54 PFS显著延长两倍 1.00 中位无进展生存期 索拉非尼= 24 weeks 安慰剂 = 12 weeks 危险比 (S/P) = 0.44 p-value <0.000001 0.75 无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数 0.50 0.25 索拉非尼(n = 451) 安慰剂 (n = 452) Censored observation 0 *Independently assessed 随 机 入 组 时 间 (周)

  39. 1.00 0.75 Overall survival* 0.50 0.25 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time from randomization (months) TARGETs中期分析显示总体生存期延长39% 中位生存期 索拉非尼= 尚未达到 安慰剂 = 14.7 月 危险比 (N/P) = 0.72 p = 0.018* 索拉非尼(n = 451) 安慰剂 (n = 452) Censored observation *Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary.†Threshold for significance of interim analysis was P<.0005.

  40. Sorafenib • 2007年ASCO公布了北美Sorafenib治疗进展期肾癌的大宗扩大临床试验的结果 • 入组2488例患者，78％的患者为透明细胞癌，其中约有近一半患者先前接受过IFN-α、IL-2以及贝伐单抗的治疗

  41. Sorafenib • ARCCS中观察到的毒性及疗效数据与III期TARGET1临床试验相似 • 无论对透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌，也无论是一线还是二线，包括脑转移患者和以前接受贝伐单抗治疗的患者，其疾病控制率在74%-95%之间 • 3/4级的不良反应主要为手足综合症（7.2%），疲乏（5.3％），高血压（4.4％），以及皮疹（4％）等

  42. Sorafenib • Sorafenib一线治疗进展期肾癌方面，ARCCS扩大试验中，可评价的921患者中，CR0.1%，PR4.1％，SD78.8％，PD16.9％，而不良反应与III期临床试验报道类似

  43. Sorafenib • 2008年ASCO，孙燕报道了Sorafenib治疗晚期肾癌在中国的应用结果 • 62例入组，Sorafenib 400 mg ，口服，2/日，4周一疗程，每2疗程评价疗效

  44. Sorafenib • 57 例可评价病例(RECIST 标准)，1例(1.75%) CR，11例(17.5%，包括1例未确认) PR，36 例(52.6%，包括6例未确认)SD，9例 (15.8%) PD • 疾病控制率 73.5%， PFS为41周，52周生存率 73.6% • 3 /4 级不良事件发生率 >2%，手足皮肤反应（16%）、腹泻 (4.8%)、高血压(3.2%)

  45. Sorafenib与Sunitinib治疗晚期肾癌临床试验疗效比较Sorafenib与Sunitinib治疗晚期肾癌临床试验疗效比较

  46. mTOR抑制剂 • Temsirolimus（TEMSR, CCI-779）是mTOR特异性抑制剂，在2007年5月30日经FDA批准用于晚期肾癌的治疗 • 另一个mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）目前处于III期临床研究阶段

  47. Temsirolimus（CCI-779）: • Phase III trial in poor-risk RCC (n= 207) IFN 3 MU-18 MU 3×/wk CR+PR=7% CR+PR+SD=29% Median OS 7.3 mos • Eligibility criteria • (3/6 poor risk features) • LDH＞1.5×ULN • HgB＜LLN • CA++(cor)＞10 • KPS ＜ 70% • DIF ＜1 year • Multiple sites of metastases RANDOMIZE (n= 209) (n= 626) TEM 25mg 1×/wk CR+PR=9% CR+PR+SD=46% Median OS 10.9 mos (n= 210) IFN 6 MU 3×/wk + TEM 15mg 1×/wk CR+PR=11% CR+PR+SD=41% Median OS 8.4 mos

  48. Phase III trial Of Temsirolimus vs. IFN-α: • Effects of Histology on Survival

  49. Phase III trial Of Temsirolimus vs. IFN-α: • MSKCC Risk Group Analysis

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