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Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement

Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement. Stratégie ou …. Tactique ?. B. Marchou Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse. Position du problème. Le contrôle de l’infection VIH passe par l’inhibition de la réplication virale

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Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement

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Presentation Transcript

  1. Traitements intermittentschez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement Stratégie ou … Tactique ? B. Marchou Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse

  2. Position du problème • Le contrôle de l’infection VIH passe par l’inhibition de la réplication virale • Le traitement ARV doit être maintenu à vie • Comment tenir la distance ?

  3. Comment tenir la distance ? • « Vacances* » ou mieux « Fenêtres » thérapeutiques *Vacare : être libre • Eviter les ARV les plus toxiques • Moins de comprimés • Monothérapie (IP)

  4. « Fenêtre thérapeutique » « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec

  5. « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec Interruption de traitement : une pratique dangereuse

  6. Interruption of HAART in HIV clinical practice.Italian Cohort of antiretroviral-naive patients : Monforte et al, J AIDS, april 2005, 38, 407-16. • N=3142 ; suivi : 41 mois (IQR : 18-60) • Durée d’interruption ≥12 sem • Incidence calculée : 28.6% à 4 ans • Causes les plus fréquentes d’interruption : • Décision du patient : 47% • Toxicité : 24% • CV > 500 cop/ml dans la moitié des cas • Progression clinique (sans vs sous Tt) : • OR : 2.75 (IC : 1.14-6.65)

  7. Peut-on faire une économie de traitement tout en maintenant le contrôle de la réplication virale ?

  8. 7 jours on / 7 jours off (WOWO) Objectif double : économiser 50% de traitement maintenir la charge virale indétectable

  9. Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART : effects on virologic, immunologic and toxicity parameters. • 10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r A proof-of-concept study of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and EFV for the treatment of chronic HIV infection • 8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82

  10. Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART : effects on virologic, immunologic and toxicity parameters. • 10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r A proof-of-concept study of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and EFV for the treatment of chronic HIV infection • 8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV Dybul et al, : PNAS 2001, 98, 15161-6 ; JID 2004 ; 189 : 1974-82 Failure of 1-week on, 1-week off ARV therapies in a randomized trial (STACCATO) • VIH1 > 500 cp /ml chez 19/36 (53%) patients évaluables. Ananworanich et al, AIDS 2003, 17, F33_7

  11. Traitement intermittent :A quel prix ? • Chute des CD4 ?

  12. *Reprise TARV si CD4 < 350 /mm3 ; Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm3 Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65

  13. * EFV interrompu 7 jrs avant les INTI

  14. TC TI 650 500 350 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Semaines de suivi (période de randomisation) STACCATO CD4/mm3, médiane (IQR) p < 0,002 Ananworanich J., CROI 2006, Abs. 102

  15. WINDOW Evolution des CD4 à S96 1200 TC 1100 TI 1000 900 800 Médiane CD4, IQR (/mm3) - 8 700 600 - 155 500 p < 0,0001 Test de Wilcoxon 400 300 S0 193 196 S8 187 189 S16 175 186 S24 170 178 S32 169 171 S40 163 172 S48 158 167 S56 155 155 S64 150 154 S72 150 153 S80 143 145 S88 144 141 S96 149 147 TC IT Semaines de suivi Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

  16. Poursuite Interruptions * † † * † * * * * * * * * 100 90 70 % patients avec CD4 > 400/mm3 50 30 10 0 4 8 0 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Mois Essai BASTA Traitement intermittent guidé par les CD4: Arrêt quand CD4 > 800 Reprise TARV si CD4 < 400 /mm3 et CV<50 copies/ml † p < 0,05 * p > 0,05 Maggiolo F., IAC 2006, Abs. WEAB0202

  17. Traitement intermittent :A quel prix ? • Chute des CD4 ? • Progressionde la maladie ?

  18. STACCATO - WINDOW • Sida : 0 • Décès : 0 liés au VIH • « Primo-infection » : 5,7 – 1,6 % • Thrombopénie (gr 3/4) : 2,5 - 5 % Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

  19. *Reprise TARV si CD4 < 250 /mm3; Arrêt si CD4 > 350 /mm3

  20. 2,6 3,6 1,8 SMART Critère de jugement principal : Progression clinique ou décès 0,1 1 10 En faveur de Tt.intermitent En faveur de Tt. continu El-Sadr W., IAC 2006, Abs. WEAB0204

  21. SMART Incidence de l'événement maladie opportuniste/décès en fonction de la dernière valeur de CD4 12 TI TC 10 Incidence (/100 années-patient) 8 * p < 0,05 (TI versus TC) 6 4 * * 2 0 < 250 250-349 350-499 > 500 Dernière valeur de CD4 (/mm3) 31 305 31 838 29 1225 29 1227 Événements Années-pt 7 64 6 201 7 821 27 2592 Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203

  22. SMART - TRIVACAN Dernière valeur de CD4 avant MO ou décès *Derniers CD4 connus : 314 /mm3 (MO) ; 386/mm3 (DC) Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203 C Danel, The Lancet 2006, 367, 1981-9

  23. Traitement intermittent :A quel prix ? • Chute des CD4 ? • Progressionde la maladie ? • « Émergence de résistance » ?

  24. STACCATO Résultats virologiques • Echec virologique identique entre les 2 bras (TI : 90.5% vs TC : 91.8%, p=0.90) • Etude génotypique réalisée quand : • Échec virologique : 32 (TI : 10 vs TC :22) (CV > 50 c/ml après ≥ 12 semaines) • ≥ 2 « stop-start » : 126 • Génotype sauvage : 124/133 (93.2 %) • 10 patients avec « résistance » : • TI : 7 (2.5%) vs TC : 3 (2.1%), p=0.70 Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368, 459-65

  25. Mutations de résistance chez les patients avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV WINDOW1ère sous-étude virologique : 200 premiers patients Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

  26. TI TC 7 6 6 Nombre d’isolats 5 5 5 4 4 4 4 4 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 41 62 65 67 70 74 184 210 215 219 103 108 190 225 230 82 84 88 90 NRTI PI NNRTI Mutations de résistance chez les pts avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV

  27. WINDOW 2ème sous-étude virologique : 100 premiers patients du bras T.I. • Pas d’augmentation du nombre de mutations de résistance (S0, S8, S40, S88, S96 ) • Discrète augmentation du nombre de résistance associées aux INNTI (2 % à 14 %) • Pas d’association entre • Génotype (sauvage vs muté) à S8, S40, S88 et • Réponse viro (CV < 400 cop/ml) à S16, S48 et S96

  28. Conclusion

  29. Traitement intermittent :Pour qui ? • Nadir CD4 > (250-)300 /mm3 • Infection bien contrôlée • ARN VIH < 50 c/ml • dès le premier traitement ARV • T. ARV avec IP/r (éviter INNTI) • Patients ayant bien compris le concept de « fenêtre thérapeutique » • Prudence si thrombopénie

  30. Traitement intermittent :Comment ? • Contrôle CD4 1 mois après le 1er arrêt • Fenêtre < 3 mois • Reprise du T ARV pendant ≥ 3 mois, jusqu’à obtention d’une CV < 50 c/ml • En concertation avec chaque patient… • Ce qui ne saurait aujourd’hui être une Stratégie… • Ce qui en fait une Tactique possible

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