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慢性粒细胞白血病 诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展

慢性粒细胞白血病 诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展. 中国人民解放军血液病中心 第一军医大学附属南方医院血液科 孟凡义 2002-12-20. 作者简介 孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等 6 家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，成果鉴定专家多个。

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慢性粒细胞白血病 诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展

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  1. 慢性粒细胞白血病诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展 中国人民解放军血液病中心 第一军医大学附属南方医院血液科 孟凡义 2002-12-20

  2. 作者简介 孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等6家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，成果鉴定专家多个。 主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞基础与临床应用。发表论文80余篇，获军队科技进步二等奖2项，三等奖7项，负责国家省级课题6项，研究经费达100万元。

  3. CGL的一般介绍 占成人白血病的10-20％ 占白血病的第3位 占CL的90％ 发病率1-2/105人口 男:女＝1.8:1 随年龄增大发病率↑，中位年龄50-60

  4. 病因 射线：离子射线：长期接触小剂量 r射线：广岛、长崎原子弹 发病率高30－17倍，1-1.5年上升，7年后达高峰，14年后还有影响。波黑战争：贫铀弹3.1万枚，婴儿白血病比海弯高4.6倍，72天内维和士兵中高达3－5倍。 自身免疫功能

  5. 化学性诱癌剂： 苯、保太松、乙双吗啉、烷化剂长期密切接触者发病率高达3-20倍。 病毒： 白血病细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合酶，RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传 密码 发生转录 白血病。 遗传： 同卵双生者都患白血病的机率高于其它人群5倍，同卵双生者中一人患病，另一人患病的机率25%，但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。

  6. 病理机制与临床

  7. Ph+白血病： • ALL:成人：15-30% • 儿童：5% • ANLL：2-5% • CML：95% P190 bcr/abl占50% P190 bcr/abl占80% P210 bcr/abl占95%，AML5% P230 bcr/abl见于少部分CML

  8. With Tyrosine kinase activity Myeloproliferative↑、apoptosis ↓ CML N Eng1 J med 2001

  9. CGL的临床表现 症状 ： ％ 乏力 83 体重减轻 61 腹胀、厌食 38 易出血 35 腹痛 33 发热 11 体征： 脾大 95 胸骨压痛 78 淋巴结肿大 64 肝肿大 48 紫癜 27 无症状被诊断10-30％，AP和BP期分别占10％

  10. CGL的实验特征 PB WBC↑（20-500×109/L） 幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、N-ALP（-）/↓（BP时↑）Hb正常/↓，Plt↑>50%，CP期<100 ×109/L罕见。 BM M/E=10-15:1，粒系分类≈ PB，巨核↑（CP），骨纤。

  11. 遗传学 CP：t(9;22)(q34;q11)占90% AP、BP期可见复合性染色体 非典型Ph1易位（9号染色体以外）占8% bcr/abl 阳性

  12. CGL的临床分期 AP M-3-9月 CP M-3年 BP 3-6月 临床前期 6年

  13. CGL的急变类型 类型 协和医院118例(%) 中日友好50例(%) M2 80（68） 24（48） ALL 20（17） 5（10） M3 1（0.8） --- M4 4（8） 原粒+小巨核 1（0.8） 10（20） M6 1（0.8） --- M7 2（1.7） --- 淋-粒 2（1.7） --- 粒-组织细胞 1（0.8） 1（2） 组织细胞 4（3.4） 1（2） 组织细胞-海兰细胞变 --- 2（4）

  14. CML的分型进展与CGL的关系

  15. CML分型(FAB根据血液细胞形态学和分子生物学分型)CML分型(FAB根据血液细胞形态学和分子生物学分型) 典型的CGL 非典型的CGL 老年发病、Ph- bcr/abl-,血液学及形态学类似典型的CGL CNL 成熟N显著增多，NAP活性↑，Ph- CMML WBC轻度↑，脾大 ，单核细胞＞1×109/L，原粒<5％，Ph-,bcr/abl- 幼年型CGL 年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，WBC<100×109/L，PB中幼粒和单核细胞↑，Ph(-),bcr/abl-,中位生存10月。

  16. FAB尚未涉及的慢性髓细胞白血病类型： CEoL CMoL CBaL CMgL CErL

  17. 骨髓增殖性疾病（MPD） CML[Ph(t(9;22)(q34;q11),Bcr/abl]+ CNL CEL/高嗜酸细胞综合征 慢性特发性骨髓纤维化 真红 原发性血小板增多症 骨髓增殖性疾病、不能分类 1997年WHO分类

  18. 难以分类的MPD的争议 JCML是否为独立的病？ 分类为MDS？MPD？ 临床顾问委员会： jCML与CML、CMML不同，应为独立病病理学家： 列入MPD和MDS特征的疾病一类

  19. CMML是否分为MDS型和MPD型？ • MDS型： ANC正常或↓，多系细胞发育异常，无器官肿大，BM形态类似RAEB，单核细胞增多。 • MPD型： ANC和AMC明显↑伴脾脏肿大 以上二者的细胞遗传学异常，癌基因突变，体外CFU-GM生长模式或转归无差异，一致认为属同一疾病。 病理学家： 归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的独立类型（MDS/MPD）

  20. aCML=Ph-/bcr/abl-CML？ WBC↑,Ph-/bcr/abl-,兼有BM多系发育异常和增殖特征，预后显著差，与Ph+CGL不同。 aCML给人以它与Ph(+)CML有关系而且呈慢性临床经过的印象，不恰当，故病理学家将其归入MDS/MPD类型。

  21. 骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病（MDS／MPD） CMML aCML jCML 1997年WHO分类

  22. CGL鉴别诊断

  23. 几种中性粒细胞↑性疾病的鉴别诊断 CNL CGL 类白 慢特白↑ 年龄 老年 成年-老年 不定 青-成年 一般状况 佳 可不佳 不佳 佳 病程 较长 3-5年 短 长 病因 克隆增殖 克隆增殖 感染 不明 贫血 ± 中度 不定 无 肝脾大 巨 巨 不定 无 频度 罕 多 多 罕 CNL至目前报告不是100例，5年生存20%

  24. 几种中性粒细胞↑性疾病的实验鉴别诊断 CNL CGL 类白 慢特白↑ WBC/mm3 >2-10万 >2-10万 2-5万 1-2万 分类 · 中性分叶， · 幼+成熟粒 · 中性分叶 以中性成熟 杆>80% 为主 杆状↑ 粒为主 ·浆内粗大颗 · B、E可↑· 毒性颗粒↑ 粒↑，偶见 · 可见少量幼粒 幼粒 Plt 正常 正常或↑↑ 正常 正常 N-ALP ↑↑↑ ↓ ↑↑ 正常 BM-增生度 ↑↑↑↑↑↑ 正常 粒系 同血片 同血片 粒增， 正常 乏B、E 核左移 Ph1 （-） 95%阳性 （-） （-） 组织浸润 成熟粒 幼粒 无 无

  25. CGL、aCML、CMML的临床特征 分类 年龄 肝 脾大 WBC WBC形态 BM细胞 BM幼RBC BM细胞 Bmb网染 中位生存期 转归 CGL 中老 大 巨大 ↑↑↑ 幼粒↑ 粒系增 <15% 基本 -/+ 3-3.5年 AL 生为主 正常 aCML 中老 大 巨大 ↑↑ 幼粒↑ 粒系增 >15% 基本 -/+ 差于 AL 生为主 正常 CMML CMML 中老 大 巨大 ↑↑ 幼粒↑ 粒系增 >15% 基本 -/+ 6-36月 AL 生为主 正常

  26. CGL、aCML、CMML外周血的鉴别标准 分类 年龄 肝 脾大 WBC 嗜硷 单核 粒系病态造血 未成熟粒 原始细胞 CGL 中老 大 巨大 ↑↑↑ ≥0.02 <0.03 — >0.2 ≤0.02 aCML 中老 大 巨大 ↑↑ <0.02 ≥0.03-0.10 ++ 0.1-0.2 >0.02 CMML 中老 大 巨大 ↑↑ <0.02 ≥0.03-0.1 + ≤0.1 >0.02 一般>0.10 FAB Galton （1993年FAB在Gatton分析87例具有分子生物学基础上提出的）

  27. CGL、aCML、CMML预测标准 (FAB Galton) 分类 B 未成熟粒 粒系病态造血 M 幼红 CGL + + - - - aCML - + + - + CMML - - - + - 据PB鉴别标准增加分析51例CML、WBC、ANC和BM幼RBC 统计发现上述预测指标，由此引起的结果显示三种病重叠极少

  28. CGL的危险度划分

  29. 危险度划分的方法与程序： 确定观察指标 多因素分析求确定的危险因素 计算预后指数 据生存期差异确定危险指数

  30. 209例CML观察指标对生存期的预后意义 观察指标 单变量分析(P) 多变量分析(P) COX回归系数 脾(≥10cm) 0.001 0.7494 0.0631 肝(≥ 2cm) 0.012 0.6659 0.1002 HB(g/L) 0.003 0.1097 0.0067 PLT(≥ 300×109/L) 0.043 0.3844 0.1644 外周血原始细胞(%) 0.000 0.0007 0.1723 外周血早幼粒细胞(%) 0.000 0.0014 0.0708 外周血幼稚细胞(%) 0.006 0.8595 0.0013 外周血有核红细胞(%) 0.000 0.0359 0.4399 骨髓原始细胞(≥4%) 0.000 0.0187 0.6198 骨髓嗜碱细胞(≥ 3%) 0.002 0.7605 0.0650 中科院血研所

  31. 预后指数＝0.1723*×PB-原始细胞(％) 0.0708×PB-早幼粒细胞(％） 0.4399×PB-有核红细胞(无为0,有为1) 0.6198×BM-原始细胞(<4.0% 为0,≥4.0%为1) *回归系数

  32. 预后危险指数 中位数0.61(0-3.18)，应用最小P值法划分： <0.5=低危组 (n87) 中位生存76月 0.5-1.3=中危组 (n76) 中位生存56月 >1.3=高危组 (n46) 中位生存31.5月

  33. CML的预后危险因素积分 Sokal EURO Age 0.0116(age 43.4) 0.6666 when age≥50岁 Spleen(肋下-CM) 0.0345(-7.51) 0.042×Spleen Platelet×109/L 0.188(-0.563) 1.0956 when ≥1500 Myeloblasts in PB(%) 0.0887(-2.1) 0.0584×myeloblasts Eosinophils in PB(%) － 0.0413×eosinophils Basophils in PB(%) － 0.2039 when basophils ≥3% Relatine risk 总指数 总指数×1000 低度危险 ＜0.8 ≤ 780 中危 0.8-1.2 781-1479 高危 >1.2 ≥ 1480

  34. 危险度与治疗反应的关系

  35. 化疗效果与CML危险变的关系 医科院血研所209例CML高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较

  36. IFN的疗效与CML危险度的关系 危险度 血液学CR％ 主要遗传学反应 3年生存％ 低危 60－90 20－40％ 100 中危 62 20 75 高危 ＜60 10 42

  37. Glivec的疗效与Sokal危险性的关系 危险性（Sokal评分） Glivec IFN+Ara-C (n=383) (n=394) 完全血液学反应 低危 95% 61% 中度 99% 57% 高危 92% 41% 主要细胞遗传学反应 低危 88% 27% 中度 84% 27% 高危 63% 11%

  38. CML个体危险因素的积分 特征 积分 A 供者类型 血缘相关HLA相合 0 无关供者或HLA不全相合 1 B CML的状态 慢性期 0 加速期 1 急变期 2 C 年龄 ＜20岁 0 20－40岁 1 ＞40岁 2 D 供受者性别 其它 0 F → M 1 E 从诊断到移植的时间 ＜12月 0 ＞12月 1 Euro Group for Blood and marrow Transptantation

  39. EG BMT危险因素积分对3142例CML患者HSCT生存的影响

  40. 慢性粒细胞白血病的治疗研究及其新进展

  41. 怎样才能治愈慢粒？ Suboptimal therapy (hematologic response only) Ph-positive Optimal therapy(complete cytogenetic response) Ph-negative

  42. 当前主要的治疗方法 化疗－－长期随访与评价 HSCT－－大系列总结影响长生存的因素 生物治疗－－α –IFN 基因靶向治疗－－STI-571

  43. CGL的化学药物治疗

  44. 常用的化学药物 Bu 甲异靛 Hu 异靛甲 Ara-c 联合化疗 6-mp/6-TG 二溴甘露醇

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